Für die Kombination aus PARPi und ARPi gebe es eine umfassende präklinische Rationale, erklärte Prof. Neal Shore, Myrtle Beach, SC/USA. So induzieren ARPi in den Tumorzellen einen Phänotyp, der dem der HRR(Homologe Rekombinationsreparatur)-Defizienz ähnelt, selbst wenn keine HRR-Defizienz (HRD) vorliegt.
Auch steigert die Blockade des Androgenrezeptors (AR) die Abhängigkeit der Tumorzellen von PARP und erhöht so die Sensitivität gegenüber der PARP-Hemmung. Andererseits führen PARPi zur Stilllegung von Zielgenen des AR und verzögern die Resistenzentwicklung gegenüber ARPi, sodass der Vorteil der AR-Blockade zunimmt. Welcher Mechanismus in welchem Umfang zur gesteigerten Aktivität der kombinierten PARPi/ARPi-Blockade beiträgt, ist laut Shore noch unklar.
Talazoparib (Talzenna®) wurde im Januar 2024 von der EU-Kommission in Kombination mit Enzalutamid für die Behandlung des mCRPC zugelassen. „Die Zulassung erstreckt sich über alle Patienten mit mCRPC, unabhängig vom Vorliegen einer HRD“, informierte Prof. Axel Merseburger, Lübeck.
Für die Wirksamkeit des Zweierregimes in den verschiedenen Patientengruppen mit und ohne HRD spricht die Phase-III-Studie TALAPRO-2 bei insgesamt 1.204 mCRPC-Patienten [1, 2]. Die Kohorte 1 umfasste 805 Patienten unabhängig von ihrem HRD-Status, sogenannte Allcomers, Kohorte 2 schloss 395 Patienten mit HRD ein.
In beiden Kohorten und in Subgruppen wurde durch Talazoparib plus Enzalutamid eine signifikante Verbesserung des radiologischen progressionsfreien Überlebens (rPFS) als primärem Endpunkt erreicht: Bei den Allcomers der Kohorte 1 reduzierte die zusätzliche Talazoparib-Gabe das Risiko für Progress und Tod um relativ 37 % (Hazard Ratio [HR] 0,63). Während der rPFS-Median im Talazoparib-Arm noch nicht erreicht ist, überlebten Patienten im Placeboarm median nur 21,9 Monate.
Vorteil für Patienten mit mutiertem BRCA1/2 und HRD besonders groß
Besonders groß fiel der Benefit von Talazoparib bei Patienten mit mutiertem BRCA1/2 aus: In dieser Subgruppe von Kohorte 2 beläuft sich die relative Risikoreduktion auf 80 % (HR 0,20). Der rPFS-Median unter Talazoparib ist noch nicht erreicht; im Kontrollarm beträgt er elf Monate. Auch Patienten mit nachgewiesener HRD (Kohorte 2) profitierten mit einer Risikoreduktion von 55 % besonders ausgeprägt (HR 0,45).
Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) sind mit einer Datenreife von 41 % noch vorläufig. Merseburger wies jedoch darauf hin, dass die OS-Kurven beider Arme bei der zweiten Interimsanalyse bereits auseinanderliefen. Finale Ergebnisse werden noch für dieses Jahr erwartet.
Dr. Katharina Arnheim
