Companion Diagnostics in der Hämatologie und Onkologie: Vom Biomarker zur Therapie
Die Therapie von Krebserkrankungen hat sich in den letzten zwei Dekaden vor allem durch das zunehmende Wissen über die genetische Heterogenität von Tumoren enorm weiterentwickelt: Tumoren der gleichen Histologie unterscheiden sich nicht nur häufig durch spezifische, meist genetisch bedingte Charakteristika, sondern diese entpuppten sich vielfach auch als deren Achillesferse. Spezifische Medikamente nutzen genau diese Charakteristika aus, um damit assoziierte proliferative Mechanismen bestimmter Tumoren zu hemmen. Eine Konsequenz daraus: Die Analyse der entsprechenden Biomarker als Begleitdiagnostik in der Onkologie ist unabdingbar für die Anwendung solcher zielgerichteten Therapien. Man spricht in diesem Kontext auch von Companion Diagnostics, die laut einer Liste des Verbands der forschenden Pharma-Unternehmen VfA für mittlerweile 89 zugelassene Medikamente obligat sind und für neun weitere empfohlen werden.
Diese Seite bietet Ihnen eine Übersicht über die Möglichkeiten der modernen Präzisionsmedizin in der (Hämato-)Onkologie unter dem Motto "Von der Diagnostik zur Therapie".
17 für die klinische Onkologie bedeutende Biomarker werden im Detail vorgestellt:
EGFR, HER2, NTRK, BRAF, FLT3, PD-L1, ALK/ROS, BRCA/HRD, RAS, CD33, PIK3CA, CD22, MSI, TMB, CD30, c-MET, RET
In den weiterführenden Informationen ist alles Wissen über den jeweiligen Biomarker von der Biologie über die diagnostischen Nachweisverfahren bis hin zur therapeutischen Konsequenz zusammengefasst.
Der Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR)
Der EGFR (auch ErbB1 oder HER1) ist Mitglied einer Familie von vier membranständigen Rezeptoren, die vor allem auf den Zellen epithelialer Gewebe exprimiert werden (HER1–4).
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Der humane epidermale Wachstumsfaktor- Rezeptor 2 (HER2)
Das HER2-Gen (oder ErbB2-Gen) kodiert für das Transmembran-Glykoprotein HER2 von 185 kD (ErbB2)
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Die neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)
Die NTRK-Genfamilie kodiert für Tropo-myosin-Rezeptor-Kinasen (TRK), eine Familie von Tyrosin-Rezeptor-Kinasen mit drei Mitgliedern, den drei trans-membranären Proteinen TRKA, TRKB und TRKC.
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B-rapidly accelerated fibrosarcoma (BRAF)
Das BRAF-Gen kodiert für die aus 766 Aminosäuren bestehende gleichnamige zytoplasmatische Serin/Threonin-Kinase B-Raf, die durch die Mutation des BRAF-Gens konstitutiv aktiviert ist.
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FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3)
Der Zelloberflächen-Rezeptor, für den das FLT3-Gen kodiert, beinhaltet eine Tyrosinkinase, die für die normale Funktionsweise der myeloischen Zelle wie auch für die Leukämogenese essentiell ist. Mutationen im FLT3-Gen lassen sich bei knapp einem Drittel der AML-Erkrankungen nachweisen.
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Programmed cell death ligand 1 (PD-L1)
Strukturelle Veränderungen des PD-L1-Gens CD274 sind ein Faktor, der die PD-L1-Expression beeinflussen kann. PD-L1 wird von Tumorzellen verschiedener Tumorarten exprimiert; eine hohe PD-L1-Expression kann auf eine Tumor-induzierte Suppression der T-Zell-vermittelten Immunantwort hindeuten.
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Anaplastische Lymphomkinase (ALK)/c-ros oncogene 1 (ROS1)
ALK (auch als CD246 bekannt) und ROS1 sind Proto-Onkogene und kodieren für Membran-assoziierte Rezeptoren aus der Familie der Insulin-Rezeptoren mit Tyrosinkinase.
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Breast cancer 1 early onset (BRCA) und homologe Rekombinationsdefizienz (HRD)
BRCA1 und BRCA2 sind Tumorsuppressor-Gene, deren Proteine für die Reparatur beschädigter DNA-Fragmente zuständig sind. Der Nachweis einer BRCA-Mutation dient sowohl als prognostischer Faktor als auch als prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf eine Therapie mit Hemmstoffen des Enzyms Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP-Inhibitoren).
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Rat Sarcoma viral oncogene (RAS)
Bei fast 30 % aller Tumoren lassen sich Mutationen der RAS (Rat Sarcoma viral oncogene)-Genfamilie (KRAS, NRAS und HRAS) feststellen.
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Siglec-3 (CD33)
Der Transmembran-Rezeptor CD33, auch als Siglec-3, gp67 oder p67 bekannt, stellt einen klassischen Biomarker der myeloischen Vorläuferzellen dar.
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Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Alpha (PIK3CA)
Aktivierende Mutationen im PIK3CA-Gen, das für die katalytische α-Untereinheit der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) kodiert, sind mit einer unkontrollierten Signalweiterleitung über den PI3K-Signalweg assoziiert.
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Mikrosatelliteninstabilität (MSI)
Mikrosatelliten, auch short tandem repeats (STRs) genannt, sind kurze DNA-Sequenzen, die über das gesamte Genom verstreut sind und aus sich wiederholenden Sequenzen bestehen.
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Tumor Mutational Burden (TMB)
Die TMB (Tumor Mutaional Burden oder Tumormutationslast) gibt die Gesamtzahl der somatischen Mutationen im Exom (kodierender Bereich des Genoms) bzw. die Anzahl der Mutationen pro Megabase (Mb) im kodierenden Bereich des untersuchten Genomabschnitts an.
CD30 (TNFRSF8)
Das CD30-Oberflächenantigen ist ein Mitglied der Superfamilie der Tumornekrosefaktor-Rezeptoren und auch unter der Bezeichnung TNFRSF8 bzw. Ki-1 bekannt, der zugehörige spezifische Ligand CD30L gehört entsprechend zur Familie der Tumornekrosefaktoren.
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c-MET (HGF-Rezeptor)
Die Rezeptor-Tyrosinkinase c-MET und ihr Ligand, der Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF), regulieren mehrere zelluläre Prozesse, die die Zellproliferation, -invasion und -angiogenese stimulieren.
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RET (REarranged during Transfection)
Das Proto-Onkogen RET kodiert für eine Rezeptor-Tyrosinkinase mit einer großen extrazellulären Domäne, einer transmembranären Domäne und einer intrazellulären Tyrosinkinase-Domäne.
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Nachweismethoden
Für den Nachweis der Biomarker kommen neben Immunhistochemie und konventionellen molekular-biologischen Techniken zunehmend auch Hochdurchsatzsequenzierung und mRNA-Multiplextests zum Einsatz.
Auch Flüssigbiopsien (Liquid Biopsies) gewinnen – speziell im Rahmen der Therapieanpassung bei Resistenz gegenüber der Vorbehandlung immer mehr an Bedeutung. Eine Auswahl an Artikeln zum Thema Liquid Biopsy/ Liquid Profiling finden Sie hier.