Für Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) gilt die Zugabe eines Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) zur Chemotherapie als Erstlinien-Standard. Rezidive sind oft durch Resistenzen bedingt, v. a. durch die T315I-Mutation der BCR-ABL-Kinase. Ponatinib, ein TKI der dritten Generation, hemmt BCR-ABL besonders effektiv und als einziger zugelassener TKI auch die T315I-Mutation, und ist damit eine wichtige Option für Patienten mit Ph+ ALL in späteren Therapielinien.
Durch die Initialtherapie mit TKI und Chemotherapie erreichen die meisten Patienten mit Ph+ ALL eine komplette hämatologische Remission [1], aber Rezidive sind mit 45–75% der Fälle häufig [2] und haben eine deutlich schlechtere Prognose, so Dr. med. Fabian Lang, Frankfurt. Ein Grund hierfür sind häufig erworbene Resistenzen, vor allem durch Mutationen [3], die auf klonale Evolution und Selektion zurückgehen [4]. Besonders problematisch ist die T315I-Punktmutation von BCR-ABL [3], gegen die von allen derzeit zugelassenen TKI einzig Ponatinib wirksam ist [5–7].
Effektive Rezidivtherapie bei Ph+ ALL
In der Phase-II-Zulassungsstudie PACE bei rezidivierter oder refraktärer chronischer myeloischer Leukämie (CML) und Ph+ ALL bewirkte Ponatinib bei 41% der stark vorbehandelten Patienten mit Ph+ ALL wieder eine komplette hämatologische Remission (CHR), bei 47% eine gute (MCyR), bei 38% eine komplette zytogenetische Remission (CCyR) und bei 10% eine tiefe molekulare Remission (CMR; [6, 8]). Das mediane Gesamtüberleben betrug sieben Monate [8]. Diese Daten belegen laut Lang die hohe Wirksamkeit von Ponatinib in späteren Therapielinien der Ph+ ALL; es könnte sich daher auch zur effektiven Eliminierung von Rezidiv-Klonen vor Stammzelltransplantation eignen. Klinische Studien dazu sind geplant.
Ponatinib plus Chemotherapie initial
Zurzeit wird auch der Einsatz von Ponatinib in Kombination mit intensiver Chemotherapie in der Erstlinie bei Ph+ ALL geprüft [9]. Dadurch könnte man die Selektion resistenter Sub-Klone verhindern und langfristig Rezidive vermeiden, so Lang. Nach zwei Jahren lagen krankheitsfreies und Gesamtüberleben bei 81% bzw. 80%. Alle Patienten erreichten eine CHR und CCyR, 95% eine MMR (Major molecular remission) und 78% eine CMR. Wie in der PACE-Studie erwies sich auch hier eine Dosisreduktion von 45 auf 30 mg/d nach gutem Ansprechen als erfolgreiche Strategie zur Optimierung der kardiovaskulären Therapiesicherheit. Neben Dosisreduktionen können sorgfältige Anamnese, engmaschiges Monitoring und die Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren das Risiko deutlich senken [10].
Josef Gulden
Fachpressekonferenz „Die Bedeutung von Ponatinib (Iclusig®) in der Therapie der Philadelphia-Chromosom-positiven akuten lymphatischen Leukämie (Ph+ ALL)“ anlässlich der DGHO-Jahrestagung 2017 am 30.09.2017 in Stuttgart, veranstaltet von Incyte Biosciences GmbH, Planegg/Martinsried.
