Der Multikinase-Inhibitor Midostaurin bindet an die katalytische Domäne der Rezeptor-Tyrosinkinase des FLT3-Rezeptors sowie an andere Proteinkinasen wie KIT, PDGFR, VEGFR2 und PKC. Mit Midostaurin konnte sowohl bei der c-KIT-mutierten systemischen Mastozytose (SM) als auch bei der FLT3-mutierten akuten myeloischen Leukämie (AML) das Gesamtüberleben verlängert werden.
Eine aktivierende c-KIT-Mutation liegt bei etwa 90% der Patienten mit systemischer Mastozytose vor, so Prof. Andreas Reiter, Mannheim. Im Gen für den FLT3-Rezeptor werden bei etwa 23% der erwachsenen AML-Patienten interne Tandem-Duplikationen (ITD) und bei etwa 7% Mutationen in der Tyrosinkinase-Domäne (TKD) beobachtet. Durch die Bindung von Midostaurin (Rydapt®) werden die rezeptorabhängigen Signalwege unterbrochen und es kommt zum Wachstums-Stop der malignen Zellen.
Midostaurin bei systemischer Mastozytose
Die systemische Mastozytose ist durch eine unkontrollierte Vermehrung von Mastzellen charakterisiert. Als fortgeschrittene systemische Mastozytose versteht man die systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN), die aggressive systemische Mastozytose (AM) und die Mastzell-Leukämie (MCL). Je nach infiltriertem Organ treten bei den Patienten Anämie, Leberdysfunktion, Malabsorption oder Gewichtsverlust auf. Patienten mit fortgeschrittener SM haben eine schlechte Prognose mit einer medianen Überlebenserwartung von ca. sechs Monaten bis zu etwa 3,5 Jahren.
Auf die Gabe von Midostaurin als orale Monotherapie sprachen in der Phase-II-Zulassungsstudie 60% der Teilnehmer an. Bei 78% ging die Mastzell-Dichte im Knochenmark und die Konzentration der Serum-Tryptase zurück. Die 3-Jahres-Überlebensrate betrug innerhalb der drei Subgruppen 65%, 44% bzw. 26% [1]. Gegenüber einer historischen Kontrolle konnte das Sterberisiko um mehr als 50% reduziert werden [2].
Midostaurin plus Standard-Chemotherapie zur AML-Therapie
Midostaurin wurde 2017 in Kombination mit Chemotherapie und anschließender Hochdosis-Chemotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML zugelassen. In der plazebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie RATIFY wurde der primäre Endpunkt, eine Verlängerung des Gesamtüberlebens, erreicht [3], mit einer Reduktion des Sterberisikos um 22% (p = 0,009). Nach vier Jahren betrug die Überlebensrate 51% im Midostaurin-Arm und 44% im Plazeboarm. Mit der neuen Behandlungsoption steige die Relevanz einer frühzeitigen Diagnose des AML-Mutationsstatus, betonte Prof. Lars Bullinger, Berlin.
Ine Schmale
Pressekonferenz „Erste Erfahrungen zu Midostaurin (Rydapt®) bei FLT3-mutierter AML und fortgeschrittener systemischer Mastozytose“ im Rahmen des 33. Deutschen Krebskongresses am 22.02.2018 in Berlin, veranstaltet von Novartis Oncology, Nürnberg.
