Anders als bei vielen anderen Tumorentitäten sind beim Pankreaskarzinom lange Zeit kaum Fortschritte erzielt worden – die 5-Jahres-Überlebensrate liegt unter 8%. Jetzt ist etwas Bewegung in die Therapie gekommen. Eine molekulare Stratifizierung der Patienten könnte die Ergebnisse in Zukunft noch verbessern.
Bei Diagnosestellung sind 50% der Pankreaskarzinome bereits metastasiert, bei weniger als 20% der Patienten ist noch eine R0-Resektion möglich. Therapiestandard im metastasierten oder fortgeschrittenen Stadium ist eine palliative Chemotherapie auf Gemcitabin-Basis – entweder als Monotherapie oder in Kombination mit nab-Paclitaxel. Für jüngere Patienten (< 75 Jahre) in gutem Allgemeinzustand (ECOG-Performancestatus 0–1) und Bilirubin-Konzentrationen unter dem 1,5-fachen des Normwerts kommt auch das aggressivere FOLFIRINOX-Protokoll (5-FU/Folinsäure, Irinotecan, Oxaliplatin) infrage, das einen Überlebensvorteil im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie gezeigt hat. Bei einem Progress nach Gemcitabin-basierter Therapie steht mit pegyliertem liposomalem Irinotecan (Onivyde®) plus 5-FU und Folinsäure eine weitere Option in der Zweitlinie mit einem Überlebensvorteil zur Verfügung.
Defekte von DNA-Reparatur-Genen zur Stratifizierung
Grundsätzliches Problem ist aber, dass immer nur ein Teil der Patienten von diesen Therapien profitiert, so Prof. Volker Ellenrieder, Göttingen. Eine weitere Stratifizierung nach Subgruppen wäre daher wünschenswert. Eine Möglichkeit könnte der Nachweis von Defekten in DNA-Reparatur-Genen sein. Keimbahnmutation von BRCA1 und BRCA2 weisen zwar nur 4,6% der Patienten mit Pankreaskarzinom auf – bei 16% lassen sich aber somatische Mutationen in DNA-Reparatur-Genen nachweisen, ein Status, der auch als „BRCAness“ bezeichnet wird. Solche Veränderungen könnten auch für die Therapie von Bedeutung sein.
Bei BRCA-Mutation besseres Ansprechen auf Chemotherapie
Bei Patienten mit BRCA1- oder BRCA2-Mutation wurde bereits ein besonders gutes Ansprechen auf platinhaltige Chemotherapien wie FOLFIRINOX gezeigt (medianes Gesamtüberleben 21 vs. 9 Monate im Vergleich zu Patienten ohne platinhaltige Therapie), berichtete der Onkologe [1].
Aus theoretischen Überlegungen könnten PARP-Inhibitoren hier eine sinnvolle Ergänzung sein, da PARP durch die Chemotherapie induzierte Zellschäden in den Tumorzellen repariert, was die BRCA-mutierten Zellen nicht kompensieren können. In einer Phase-I-Studie wurde bei Patienten mit genomisch BRCA-positivem Pankreaskarzinom bereits ein deutlich besseres Ansprechen auf eine Therapie mit Cisplatin/Gemcitabin plus dem PARP-Inhibitor Veliparib beobachtet (Gesamtüberleben 23,3 vs. 11 Monate; [2]).
Nach Ellenrieders Einschätzung werden solche molekular definierten Subgruppen auch beim Pankreaskarzinom in Zukunft bei therapeutischen Entscheidungen an Bedeutung gewinnen.
Maria Weiß
Satellitensymposium „Therapiekonzepte zur Behandlung des Pankreaskarzinoms“ beim 15. AIO-Herbstkongress am 15.11.2018 in Berlin, unterstützt von Servier Deutschland GmbH, München.
