Therapie der Ph+ ALL: langfristig hohe Ansprechraten
Die Kombination von Chemotherapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) ist der Therapiestandard für Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Lymphoblasten-Leukämie (Ph+ ALL). Neuere Daten zeigen, dass mit der Kombination langfristig hohe Raten für komplettes molekulares Ansprechen und Gesamtüberleben erreicht werden können.
So in einer monozentrischen Phase-II-Studie [1], in der 76 vorher unbehandelte Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL acht Zyklen hyperfraktioniertes Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin und Dexamethason (Hyper-CVAD) im Wechsel mit hoch dosiertem Methotrexat und Cytarabin plus den TKI der dritten Generation Ponatinib (Iclusig®) erhielten. Patienten mit kompletter Remission wurden mit einer täglichen Erhaltungstherapie aus dem TKI, Vincristin sowie Prednison über zwei Jahre behandelt.
Der primäre Studienendpunkt, das ereignisfreie 3-Jahres-Überleben, betrug 70% und das 3-Jahres-Gesamtüberleben 76%. Ein komplettes molekulares Ansprechen erreichten 83% der Teilnehmer. Bisher fehlen noch randomisierte Studien, um die Effektivität dieser Kombinationstherapie mit einer Chemotherapie plus Erst- oder Zweitgenerations-TKI zu vergleichen.
Eine weitere neu präsentierte Phase-II-Studie (GIMEMA LAL 1811; [2]), prüfte die Behandlung mit Ponatinib und Kortikosteroiden bei 42 vorwiegend über 60-jährigen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL, die nicht fit genug für eine intensive Chemotherapie und eine Stammzelltransplantation waren. Wie Dr. Heike Pfeifer, Frankfurt, ausführte, betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 17,2 Monate.
Den primären Endpunkt, ein komplettes hämatologisches Ansprechen, hatten 95,2% der Patienten nach sechs Wochen Therapie erreicht, und 90,5% noch nach 24 Wochen gehalten. Bei 20 von 33 Patienten (60,6%) wurde nach 24 Wochen ein komplettes molekulares Ansprechen diagnostiziert. Die Gesamtüberlebensrate betrug 97,6% nach sechs Monaten und 87,5% nach einem Jahr. Die Autoren erklären sich die schnelle Verringerung der Krankheitslast unter anderem mit der Prävention von BCR-ABL-Mutationen durch den Drittgenerations-TKI sowie den Einfluss der Kortikosteroide auf verschiedene Signalübertragungswege.
Ponatinib ist bisher unter anderem zugelassen für Patienten mit Ph+ ALL, die resistent gegenüber Dasatinib sind, diesen TKI nicht vertragen und bei denen eine anschließende Therapie mit Imatinib nicht geeignet ist oder bei denen eine T315I-Mutation im BCR-ABL-Protein vorliegt.
Pfeifer zufolge gehört es zu den zukünftigen Therapiezielen, Subgruppen zu identifizieren, bei denen eine Transplantation nicht mehr notwendig ist und bei denen die Chemotherapie reduziert werden kann. Durch die Integration neuer TKI in die Primärtherapie bestehe die Hoffnung auf bessere Heilungschancen.
Ralph Hausmann
Fachpressekonferenz „Therapieoptimierung und Herausforderungen bei MRD-positiver oder rezidivierter Ph+ ALL – Einsatz von TKI neuerer Generation“ am 21.11.2018 in Frankfurt/Main, veranstaltet von Incyte Bioscience Germany, Planegg/Martinsried.
