Die Hemmung der Signalweg-Kinasen BRAF und MEK hat einen festen Stellenwert in der Behandlung des fortgeschrittenen BRAFV600-mutierten Melanoms [1]. Mit der Zulassung der Kombination des BRAF-Inhibitors Encorafenib und des MEK-Inhibitors Binimetinib wird das Spektrum an therapeutischen Optionen um zwei neue zielgerichtete Substanzen erweitert. Die Zulassungsstudie COLUMBUS belegt Wirksamkeit und günstiges Verträglichkeitsprofil [2, 3], wie bei einer Pressekonferenz in Berlin diskutiert wurde.
Bis etwa 2010 galt das fortgeschrittene maligne Melanom als weitgehend therapierefraktär, mit 5-Jahres-Überlebensraten von 10–18% [4, 5]. Die Therapieerfolge der vergangenen Jahre sind laut Prof. Dirk Schadendorf, Essen, neben den neuen immunonkologischen Therapien auch der Einführung von BRAF- und MEK-Inhibitoren geschuldet. Damit konnten die Überlebenschancen dieser Patienten deutlich verbessert werden: Die medianen Überlebenszeiten bei metastasierter Erkrankung liegen nun bei etwa zwei bis drei Jahren [6, 7]. Die neuen Optionen eröffnen einem Teil der Patienten erstmals die Aussicht auf ein Langzeitüberleben, wie Prof. Axel Hauschild, Kiel, ergänzte.
Erweiterung des Therapiespektrums
Die neue Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Encorafenib (BRAFTOVI®) sowie dem MEK-Inhibitor Binimetinib (MEKTOVI®) stellt eine neue vielversprechende Therapieoption für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom und einer BRAFV600-Mutation dar. Die Kombination erweitert das Therapiespektrum und unterscheidet sich insbesondere pharmakologisch von den bisher verfügbaren zielgerichteten Medikamenten: Encorafenib zeigt eine hohe Verweildauer von mehr als 30 Stunden am mutierten BRAFV600E-Protein – gegenüber etwa zwei Stunden bei Dabrafenib und einer halben Stunde bei Vemurafenib [8]. Die Kombination mit Binimetinib erhöht die Wirksamkeit der Monotherapie mit dem BRAF-Inhibitor bei adäquater Verträglichkeit [2, 3, 9]. Die besonders nachhaltige Inhibition des MAPK-Signalwegs aufgrund dieser pharmakodynamischen Charakteristika ist eine mögliche Erklärung für die gute therapeutische Wirkung, wie sie auch in der Zulassungsstudie COLUMBUS beobachtet wurde, so Hauschild [2, 3, 9].
In diese Phase-III-Studie waren insgesamt 577 Patienten mit BRAF-mutiertem, metastasiertem Melanom eingeschlossen worden. Die Kombination aus einmal täglich 450 mg Encorafenib und zweimal täglich 45 mg Binimetinib verlängerte das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu einer Monotherapie mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib (960 mg zweimal täglich) signifikant von median 7,3 auf 14,9 Monate (Hazard Ratio 0,54; 95%-Konfidenzintervall 0,41–0,71; p < 0,0001; [2]). Kürzlich publizierte neuere Daten zeigen, dass das Gesamtüberleben durch die neue Kombination von median 16,9 Monaten unter Vemurafenib auf 33,6 Monate praktisch verdoppelt werden konnte (HR 0,61; 95%-KI 0,47–0,79; nominelles p < 0,0001; [3]).
BRAF-/MEK-Inhibitor-Kombination gut verträglich
Die Kombination aus Encorafenib und Binimetinib war gut verträglich und zeigte insbesondere gegenüber einer Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor (neben Vemurafenib wurde in einem weiteren Therapiearm auch Encorafenib alleine gegeben) in einigen Aspekten ein günstigeres Nebenwirkungsprofil mit einer vergleichbaren Rate an höhergradigen unerwünschten Ereignissen – trotz der höheren Dosierung und längeren Therapiedauer im Vergleich zur Monotherapie [2, 3]. Die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen unter der Kombinationstherapie war mit 15% gering, so Schadendorf [2]. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter der Behandlung mit Encorafenib/Binimetinib waren Übelkeit (44%), Diarrhö (38%), Erbrechen (32%), Fatigue (29%) und Arthralgien (28%; [3]). Potenziell einschränkende Nebenwirkungen wie Pyrexie (20%) und Photosensitivität (4%) wurden relativ selten beobachtet [3]. Die mithilfe der Fragebögen FACT-M und EORTC QLQ-C30 erhobene gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der COLUMBUS-Studie von den Patienten unter der Kombination konsistent besser bewertet als unter einer der beiden Monotherapien [10].
Josef Gulden
