Die Neuerkrankungsrate bei den CCA, zu denen Tumoren der intra- und extrahepatischen Gallengänge und der Gallenblase gehören, steigt vor allem in den westlichen Ländern seit Mitte der 1990er-Jahre an. Im Gegensatz zu etlichen anderen Tumorerkrankungen nimmt seit dem Jahr 2002 auch die Mortalität insbesondere bei den intrahepatischen CCA zu. „Dieser Tumor ist also sehr aggressiv“, informierte Prof. Albrecht Stenzinger, Heidelberg. Entsprechend ist die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit fortgeschrittenen CCA mit nur 2 % desaströs“, so Prof. Arndt Vogel, Hannover.
Die einzige potenziell kurative Therapie ist die Resektion eines lokal begrenzten CCA. Allerdings ist die Rezidivrate extrem hoch, sodass fast alle Patienten im weiteren Verlauf eine Systemtherapie benötigen. Als wichtigen Fortschritt bezeichnete Vogel die Checkpointblockade mit Durvalumab oder Pembrolizumab zusätzlich zum früheren Erstlinienstandard Gemcitabin/Cisplatin, die einem kleinen Teil der Patienten ein Langzeitüberleben von rund zwei Jahren ermöglicht. „Die Chemoimmuntherapie ist eine wichtige Verbesserung und neuer Erstlinienstandard, aber kein Gamechanger“, kommentierte Vogel.
Bei den intrahepatischen CCA wurden in den vergangenen 20 Jahren zahlreiche genetische Veränderungen identifiziert. Zu den häufigsten gehören Fusionen oder Rearrangements im FGFR2-Gen mit einer Häufigkeit von bis zu 16 % und Mutationen im IDH1(Isocitrat-Dehydrogenase 1)-Gen mit einer Frequenz von 14 %. Der Nachweis einer solchen Anomalie bei Betroffenen ermöglicht inzwischen eine personalisierte Therapie mit zielgerichteten Substanzen. Die molekulare Testung auf genetische Veränderungen einschließlich Mikrosatellitenstatus und Tumormutationslast bei Patienten mit inoperabler oder metastasierter Erkrankung ist daher heute obligat und in nationalen und internationalen Leitlinien verankert. „Man sollte so früh wie möglich – nicht erst nach der Erstlinie – testen, um die Therapie optimal steuern zu können“, betonte Vogel.
Bei Aberrationen im FGFR2-Gen handelt es sich nach seinen Worten um einen sehr starken onkogenen Treiber, sodass eine Inhibition zu hohen Ansprech- und Tumorkontrollraten führt. Mit Futibatinib (Lytgobi®) wurde von der EMA (European Medicines Agency) kürzlich ein hochselektiver Inhibitor der vier FGFR-Subtypen zugelassen, der kovalent und damit irreversibel an ein konserviertes Cystein in der FGFR-Kinasedomäne bindet. Olof Hartin, Taiho Oncology Europe, wies darauf hin, dass Futibatinib den FGFR auch bei erworbenen Mutationen in der Kinasedomäne hemmt. Die bedingte Zulassung erstreckt sich auf die Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten CCA mit FGFR2-Fusion oder -Rearrangement, die nach mindestens einer Systemtherapie einen Progress erlitten haben. Sie basiert auf der globalen einarmigen Phase-II-Studie FOENIX-CCA2, in der 103 vorbehandelte Patienten mit inoperablen oder metastasierten intrahepatischen CCA und FGFR2-Fusionen (78 %) oder -Rearrangements (22 %) mit Futibatinib (20 mg 1-mal/Tag in 3-wöchigen Zyklen) behandelt wurden [1]. 30 % der Teilnehmenden hatten bereits zwei, 23 % drei oder mehr Vortherapien erhalten.
Mit einer objektiven Ansprechrate von 41,7 % erreichte die Studie ihren primären Endpunkt. Die Tumorkontrollrate lag bei 82,5 %. Patienten sprachen rasch und meist langanhaltend auf Futibatinib an: Die Remissionen traten bereits nach median 2,6 Monaten ein und hatten über median 9,5 Monate Bestand. 74 % der Ansprechenden waren auch nach sechs Monaten, 18,6 % nach ≥ 12 Monaten noch in Remission. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug laut finaler Analyse 8,9 Monate, das Gesamtüberleben 20,0 Monate.
Häufigste Nebenwirkungen der Futibatinib-Therapie sind Alopezie, Mundtrockenheit und Diarrhö, die jedoch fast ausnahmslos leicht bis moderat (Grad ≤ 3) ausgeprägt waren. Die durch die FGFR1-Inhibition in Knochen und Niere bedingte Hyperphosphatämie ist mittels einer phosphatsenkenden Therapie und Dosismodifikation gut zu managen. Die Lebensqualität der Studienteilnehmenden blieb bis Therapieende nach Zyklus 13 erhalten.
Conny Röhmig
