Die Erstlinien-Zulassung für die neue Kombination beruht auf den Daten der Phase-III-Studie CheckMate-9LA. Deren Ansatz besteht darin, die Vorteile einer Chemotherapie von nur 2 Zyklen mit der langfristigen Wirksamkeit der dualen, potentiell synergistischen Kombination aus dem PD-1-Inhibitor Nivolumab (Opdivo®) und dem CTLA4-Inhibitor Ipilimumab (Yervoy®) zu kombinieren. Durch die Kurz-Chemotherapie soll eine effektive initiale Krankheitskontrolle erreicht werden, die die antitumorale Immunantwort langfristig potenziert. „Wir wollen das Plateau der Langzeitüberlebens anheben“, erklärte Prof. Martin Reck, Großhansdorf, das Ziel der neuen Kombinationstherapie. „Es geht um die langfristige Kontrolle.“
Im Rahmen der Studie erhielten 719 erwachsene Patienten mit metastasiertem NSCLC ohne sensitivierende EGFR-Mutation oder ALK-Translokation 1:1-randomisiert entweder Nivolumab (360 mg i. v. q3w) + Ipilimumab (1 mg/kg Körpergewicht i. v. q6w) + 2 Zyklen Chemotherapie oder 4 Zyklen Chemotherapie – beim Plattenepithel-karzinom Paclitaxel/Carboplatin, beim Nicht-Plattenepithelkarzinom Pemetrexed und ein Platinsalz. i. v. q3w [1]. Die Therapie wurde für max. 2 Jahre bzw. bis zum Krankheitsprogress oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Die Patienten im Kontrollarm erhielten 4 Zyklen Chemotherapie in selber Dosierung wie im experimentellen Arm. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS).
Früher, anhaltender Überlebensvorteil
Nach einem Follow-up von mindestens 12,7 Monaten zeigte sich laut Reck „eine klare Verbesserung des Überlebens“ durch die duale Immuntherapie plus Kurz-Chemotherapie im Vergleich zur reinen Chemotherapie (median 15,6 vs. 10,9 Monate; Hazard Ratio (HR) 0,66; 95-%-KI 0,55–0,80), entsprechend einem um 34 % reduzierten Mortalitätsrisiko. Die Überlebensrate nach einem Jahr betrug 63 % vs. 47 % [1]. Reck betonte, dass sich die Überlebenskurven für beide Arme schon früh trennten, was ein „starkes Überlebenssignal schon früh nach Therapiebeginn“ widerspiegele. Die Überlegenheit der Kombination Nivolumab + Ipilimumab + 2 Zyklen Chemotherapie gegenüber 4 Zyklen der Platin-basierten Doublette zeigte sich laut Reck in nahezu allen untersuchten Subgruppen und erwies sich als unabhängig von Histologie und dem PD-L1 Expressions-Status.
Auch hinsichtlich der sekundären Endpunkte konnte die Kombination ihre Überlegenheit gegenüber der reinen Chemotherapie ausspielen. So war das progressionsfreie Überleben im experimentellen Arm gegenüber dem Standardarm signifikant verbessert (HR 0,68), bei einer 1-Jahres-PFS-Rate von 33 % vs. 18 % [1]. Die 1-Jahres-Gesamtansprechrate betrug 38 % vs. 25 % (Odds Ratio 1,9), die me-diane Ansprechdauer 11,3 vs. 5,6 Monate. Reck erwartet in zukünftigen Analysen mit verlängerten Follow-ups möglicherweise noch weitere Verbesserungen bei verschiedenen Endpunkten.
Vergleichbares Sicherheitsprofil
Der Anteil behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (UE) war im experimentellen und im Standardarm nahezu vergleichbar (92 % vs. 88 %). Die zumindest anfänglich intensive Kombinationstherapie führte gegenüber der Platin-basierten Doublette also nicht zu einem relevanten Anstieg Therapie-assoziierter UEs. Unter dem Einfluss von Nivolumab + Ipilimumab wurden laut Reck „meist milde bis moderate und gut kontrollierbare“ immunvermittelte Nebenwirkungen dokumentiert, die vor allem die Haut sowie endokrine und gastrointestinale Manifestationen betrafen. Es wurde – darauf wies Reck hin – im Kombinationsarm keine Verschlechterung der Lebensqualität gegenüber dem Kontrollarm dokumentiert.
Prof. Michael Thomas, Heidelberg, ergänzte, dass die Kombination möglicherweise auch für Patienten geeignet sei, die wegen Komorbiditäten eher nicht für eine Standard-Chemotherapie infrage kommen. Zudem würden Patienten mit Hirnmetastasen besonders von der neuen Option profitieren (HR 0,38).
Claudia Schöllmann
