Subgruppenanalysen der Zulassungsstudie SPARTAN deuten auf die Effektivität von Apalutamid auch bei Älteren und Patienten mit Komorbiditäten hin. Anfang 2019 war der orale Androgensignalinhibitor zur Therapie des nicht-metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinoms mit einem hohen Risiko für die Entwicklung von Metastasen (M0CRPC) zugelassen worden.
In die zulassungsrelevante erste Interimsanalyse der doppelblinden Phase-III-Studie [1] waren 1.207 Patienten mit einer Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (PSA) von ≤ 10 Monaten eingeschlossen worden. Sie hatten Apalutamid (Erleada®) einmal täglich oder Placebo erhalten, jeweils zusammen mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT).
Das metastasenfreie Überleben (MFS) diente als primärer Studienendpunkt, sagte Prof. Christian Schwentner, Stuttgart. Unter Apalutamid lag der Medianwert mit 41 Monaten signifikant höher als unter Placebo mit 16 Monaten. Die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA erteilte dem Androgensignal-Inhibitor erstmals eine Zulassung auf der Grundlage des MFS als neuem primärem Endpunkt.
Apalutamid erwies sich auch in den sekundären Endpunkten gegenüber Placebo als vorteilhaft. Dies betraf unter anderem das Gesamtüberleben (OS), das progressionsfreie Überleben (PFS) sowie die mediane Zeit bis zur Metastasierung (TTM). Das Risiko für eine Symptomverschlechterung wurde signifikant um 55% reduziert.
Des Weiteren wurde in die Studie ein Surrogatparameter als exploratorischer Endpunkt eingeführt: das progressionsfreie Überleben 2 (PFS2). Es war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Fortschreiten der Erkrankung unter der ersten Folgetherapie. Als Folgetherapie erhielten die meisten Patienten Abirateron plus Prednison. Die mit Apalutamid vorbehandelten Patienten erzielten gegenüber der Placebogruppe eine Verbesserung des PFS2 mit einer Verringerung des Risikos für Progression oder Tod um 51%. Die Rate an Therapieabbrüchen wegen Nebenwirkungen lag im Verum-Arm bei 11%, in der Placebogruppe bei 7%.
Aktuelle PFS2-Analyse
Ein Jahr später erfolgte eine erneute Analyse des PFS2 [2]. Nach einer medianen Behandlungsdauer mit Apalutamid von 25,7 Monaten konnte weiterhin ein signifikanter Nutzen beobachtet werden. Die Risikoreduktion gegenüber Placebo betrug 50%. Bei den Patienten in der Apalutamid-Gruppe war die mediane PFS2-Zeit noch nicht erreicht, in der Placebogruppe lag sie bei 39,3 Monaten.
Eine Post-hoc-Subgruppenanalyse [3] untersuchte außerdem die altersabhängige Effektivität von Apalutamid. Demnach erwies sich der Nutzen beim MFS in allen Altersgruppen als hochsignifikant. Bei Patienten ≥ 75 Jahren kam es gegenüber Placebo zu einer MFS-Risikoreduktion von 59%, bei Studienteilnehmern < 65 Jahre war das Risiko um 86% und bei 65–74-Jährigen um 76% reduziert. Auch beim PFS2 war Apalutamid in allen Altersgruppen signifikant überlegen. Toxizitäten traten mit zunehmendem Alter vermehrt auf.
Eine andere, kürzlich präsentierte Post-hoc-Analyse [4] untersuchte, inwieweit Begleiterkrankungen der Patienten das Therapieergebnis mit dem Androgen-signal-Inhibitor beeinflussen. Dazu gehörten Diabetes mellitus bzw. Hyperglykämie, kardiovaskuläre Erkrankungen, Hypertonie und Niereninsuffizienz bei Studieneinschluss. Laut Schwentner ergab auch diese Analyse eine signifikante Überlegenheit der Behandlung mit Apalutamid gegenüber Placebo in allen Subgruppen bei MFS, symptomatischem Progress und PFS2. Eine Ausnahme bildete die Gruppe der Patienten mit Diabetes bzw. Hyperglykämie. Hier bestand lediglich ein nicht signifikanter Trend zugunsten von Apalutamid. Ein signifikanter Vorteil beim MFS unter Apalutamid wurde unabhängig von der Anzahl der Komorbiditäten beobachtet. Die Begleiterkrankungen hatten keinen Einfluss auf das Sicherheitsprofil. Aufgrund der Studiendaten empfehlen internationale Leitlinien Apalutamid plus ADT für Patienten mit Hochrisiko-M0CRPC.
Ralph Hausmann
