Die Erstlinientherapie der Wahl für Patienten mit einem metastasierten Melanom sollte heutzutage die Immuntherapie sein, unabhängig vom Vorliegen einer BRAF-Mutation, weil das langfristig zum besten Outcome führe, erklärte Prof. Dr. Christoph Höller, Wien, Österreich. Denn die Rate für das 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) liege unter der Behandlung mit PD-1-Inhibitoren allein bei etwas mehr als 40 % und unter der Kombination aus PD-1- und CTLA4-Antikörpern sogar bei mehr als 50 % im Vergleich zu circa 30 % unter der Gabe von MEK/BRAF-Inhibitoren, so Höller. Die Therapiestrategie hat deshalb Eingang gefunden sowohl in die europäischen Konsensusleitlinien der EADO, EORTC und der EDF [1] als auch in die Leitlinie der ESMO [2].
Immuntherapie kombiniert oder mono?
In der CheckMate-067-Studie hatte sich die Kombination aus dem PD-1-Antikörper Nivolumab (Opdivo®) und dem CTLA-4-Antikörper Ipilimumab (Yervoy®) gegenüber den Monotherapien als überlegen erwiesen [3]. Die höhere Effektivität habe aber auch eine höhere Rate an hochgradigen immunbedingten unerwünschten Wirkungen, die die Lebensqualität der Patienten beeinträchtigen könnten, erklärte Höller. Die Frage sei demnach, welche Patienten am meisten von der Kombination profitieren würden. Dies seien vor allem Patienten mit Hirnmetastasen, jene mit erhöhtem Lactatdehydrogenase(LDH)-Wert und – nach den Daten einer aktuellen Langzeitanalyse der CheckMate-067-Studie – auch Patienten mit einem Schleimhautmelanom [4], erklärte Höller. In einer weiteren Analyse der CheckMate-067-Studie zeigte sich, dass das behandlungsfreie Überleben von Patienten unter Nivolumab und Ipilimumab nach fünf Jahren Follow-up doppelt so lang war wie unter Nivolumab-Monotherapie, die meiste Zeit ohne Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 [5]. Nach Meinung von Höller sind demnach fitte Patienten, bei denen man auch eine höhergradige Toxizität gut managen kann, ebenso Kandidaten für eine Kombinations-Immuntherapie.
Adjuvante Immuntherapie neuer Standard
In der adjuvanten Situation spielt laut Prof. Dirk Schadendorf, Essen, der langjährige Standard Interferon-alpha im Stadium III keine Rolle mehr und wird jetzt von der adjuvanten Checkpoint-Inhibition mit Nivolumab oder Pembrolizumab bzw. von der gezielten Therapie mit MEK/BRAF-Inhibitoren abgelöst. Patienten mit Melanom im Stadium IV NED (no evidence of disease) mit dem höchsten Risiko für einen Rückfall sollten behandelt werden, forderte Schadendorf. Nivolumab sei hierfür bereits zugelassen, die Kombination aus Nivolumab plus Ipilimumab noch nicht, sagte er. Die Kombination sei allerdings noch effektiver, wie sich in der kleinen Phase-II-Studie IMMUNED gezeigt habe [6]. Der Preis hierfür waren laut Schadendorf allerdings deutlich mehr Grad-3/4-immunbedingte Nebenwirkungen unter der Kombination.
Neoadjuvanter Therapie gehört die Zukunft
Als der konventionellen adjuvanten Therapie beim fortgeschrittenen Melanom überlegen schätzte Prof. Christian Blank, Den Haag, Niederlande, die neoadjuvante Checkpoint-Inhibition ein, was sich unter anderem in der Phase-Ib-Studie OpACIN gezeigt habe [7].
Seine Hoffnung ist, für jeden Patienten personalisiert die passende neoadjuvante Therapie zu identifizieren, zum Beispiel anhand einer Interferon-gamma-Signatur. Dies wird gerade in der Phase-Ib-Studie DONIMI (NCT04133948) beim Melanom im Stadium III getestet, erste Ergebnisse seien vielversprechend, freute sich Blank. Der signaturgetriebenen Therapie gehöre die Zukunft, prophezeite er.
Sabrina Kempe
