Prinzip der Tyrosinkinase-Hemmung beim HCC und RCC erfolgreich

-Studie CELESTIAL [1] mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Cabozantinib (Cabometyx™) bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC, die unter der Behandlung mit Sorafenib eine Krankheitsprogression erfuhren, das Gesamtüberleben (OS) sowie das progressionsfreie Überleben (PFS) gegenüber Placebo verlängert werden. Das mediane OS betrug 10,2 Monate unter Cabozantinib und acht Monate unter Placebo bei Studienteilnehmern nach alleiniger Sorafenib-Vortherapie. Das mediane PFS lag bei 5,2 Monaten in der Cabozantinib-Gruppe und bei 1,9 Monaten unter Placebo. Die objektiven Ansprechraten betrugen 4% versus 1%. 

Unerwünschte Nebenwirkungen vom Grad 3 bis 4 traten unter Cabozantinib bei 68% der Patienten auf, unter Placebo bei 36%. Die häufigsten mit Cabozantinib assoziierten Nebenwirkungen waren ein Hand-Fuß-Syndrom (17%) und Hypertonie (16%). In einer kürzlich präsentierten retrospektiven Analyse von CELESTIAL [2] wurde die Assoziation zwischen den häufigsten Nebenwirkungen und der Wirksamkeit von Cabozantinib untersucht, so Dr. Hans-Müller-Huesmann, Paderborn:

In den ersten acht Behandlungswochen entwickelten 40% der Patienten in der Cabozantinib-Gruppe ein Hand-Fuß-Syndrom (HFS), 13% eine Hypertonie vom Grad ≥ 3 (≥ 180/≥ 110 mm Hg). Das mediane OS lag bei Patienten mit HFS bei 14,4 Monaten gegenüber 8,4 Monaten ohne HFS. Auch beim medianen PFS schnitten die Patienten mit HFS mit 6,5 gegenüber 3,7 Monaten besser ab. Patienten mit Hypertonie vom Grad ≥ 3 hatten ebenfalls einen Nutzen mit einem medianen OS von 16,1 Monaten im Vergleich zu 9,5 Monate bei Patienten ohne Hypertonie; beim medianen PFS betrug der Unterschied 7,4 gegenüber 4,4 Monate. 

Die Hemmung der Angiogenese ist auch ein Therapieprinzip beim RCC. So zeigte die Phase-III-Studie METEOR [3], dass es bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC nach Versagen vorangegangener TKI-Therapien unter Cabozantinib im Vergleich zur mTOR-Inhibition mit Everolimus zu einer signifikanten Verbesserung der relevanten Endpunkte PFS, OS und objektive Ansprechrate (ORR) kam. 

Cabozantinib hemmt die Aktivität der für die Tumorzellbiologie wichtigen Rezeptoren für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGFR), den Hepatozyten-Wachstumsfaktor (c-MET) sowie weitere Tyrosinkinasen wie AXL. Der TKI scheint ein Potenzial zu besitzen, Resistenzen gegen andere VEGFR-TKI zu überwinden.

Ralph Hausmann