Mit der Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib und dem MEK-Inhibitor Trametinib ist seit April 2017 die erste zielgerichtete Therapieoption für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit BRAF-V600-Mutation verfügbar. In einer Phase-II-Studie sprachen darauf annähernd zwei Drittel der Patienten an.
In der multizentrischen, nicht randomisierten-BRF113928-Studie wurden an drei Kohorten von Patienten Wirksamkeit und Sicherheit von Dabrafenib (Tafinlar®) in Kombination mit Trametinib (Mekinist®) untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten mit einem NSCLC im Stadium IV und einer BRAF-V600E-Mutation, darunter 36 therapie-naive sowie 57 mit einer Chemotherapie vorbehandelte Patienten. Primärer Endpunkt war die Ansprechrate nach RECIST 1.1 nach Beurteilung durch die Prüfärzte [1].
Sie betrug bei den nicht vorb ehandelten Patienten 61,1 % (95%-Konfidenzintervall 43,5%–76,9%), bei den vorbehandelten 66,7% (95%-KI 52,9%–78,6%), so Jürgen Wolf, Köln. Das Ansprechen war ziemlich stabil mit einer medianen Dauer von 9,8 Monaten (95%-KI 6,9–16,0 Monate) bei den vorbehandelten Patienten. Bei den therapie-naiven Patienten war der Medianwert noch nicht erreicht, hier waren nach neun Monaten noch 68% der Patienten ohne Progression am Leben. Die vorläufigen Werte zum medianen Gesamtüberleben liegen bei 24,6 Monaten (95%-KI 11,7–nicht erreicht) für die Erstlinien- und bei 18,2 Monaten (95%-KI 14,3–nicht erreicht) für die vorbehandelten Patienten, aber da etwa in der Erstlinienkohorte erst 28% der Patienten verstorben sind, ist dieses Ergebnis noch mit großer Unsicherheit behaftet.
In einer dritten Kohorte waren Patienten mit einer Dabrafenib-Monotherapie behandelt worden. Ihnen gegenüber zeigte die Kombination eine deutlich höhere Wirksamkeit.
Bei den unter der Kombinationstherapie auftretenden Nebenwirkungen zeigten sich keine ungewöhnlichen Signale. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter der Kombination waren Fieber, Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, verminderter Appetit, Asthenie, trockene Haut, peripheres Ödem, Schüttelfrost, Hautausschlag und Husten [1]. Schwere unerwünschte Ereignisse waren mit Dosisanpassungen und supportiven Maßnahmen, wie sie in den Fachinformationen [2, 3] angegeben sind, gut beherrschbar.
Die zielgerichtete Kombination aus Dabrafenib und Trametinib bedeutet für Patienten mit BRAF-V600-positivem, fortgeschrittenem NSCLC laut Wolf einen erheblichen Fortschritt. Entscheidend ist aber, wie der Pathologe Reinhard Büttner, Köln, betonte, die obligate molekulargenetische Testung aller nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome sofort bei Diagnose: Nur so lassen sich die rund 2% der Patienten mit BRAF-V600-Mutationen so rechtzeitig erkennen, dass sie auch in den Genuss dieser neuen Therapieoption kommen können.
Josef Gulden
1. Planchard D, et al.: Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17:984-993.
2. Fachinformation Tafinlar® 50 mg, 75 mg Hartkapseln.
3. Fachinformation Mekinist® Filmtabletten.
Pressegespräch „Tafinlar® und Mekinist® – die erste zielgerichtete Kombinationstherapie für NSCLC-Patienten mit BRAF-V600-Mutation“ am 11.05.2017 in Dresden, veranstaltet von Novartis Pharma GmbH, Nürnberg.
