ALK (auch als CD246 bekannt) und ROS1 sind Proto-Onkogene und kodieren für Membran-assoziierte Rezeptoren aus der Familie der Insulin-Rezeptoren mit Tyrosinkinase. ALK spielt u. a. eine wichtige Rolle bei der Vermehrung und Differenzierung von Nervenzellen, ROS1 ist in zahlreichen Zellen und Geweben an Wachstum und Differenzierung beteiligt. Eine Überaktivität der beiden Tyrosinkinasen fördert Wachstum und Teilung der betreffenden Zellen und ist vor allem dann zu sehen, wenn die Tyrosinkinasen der beiden Gene aberrant mit anderen Genen fusionieren.
Bei nicht-selektierten Patienten mit NSCLC finden sich Rearrangements des ALK-Gens in 5–7 % aller Patienten [5, 6]. Insgesamt wird die Inzidenz weltweit auf rund 40.000 Fälle pro Jahr geschätzt, und diese Patienten sind im Vergleich zu typischen NSCLC-Patienten meist jünger, zählen zu den Nie- oder Leicht-Rauchern und weisen überwiegend Adenokarzinome auf [7].
Rearrangements des ROS1-Gens wurden zuerst beim Glioblastom gefunden, treten aber auch bei Cholangiokarzinomen, Ovarialkarzinomen und beim
NSCLC (hier in 1–2 % der Fälle sowohl in fortgeschrittenen als auch in frühen Stadien) auf. Klinisch-pathologische Charakteristika dieser Patienten ähneln denen bei den Erkrankungen mit ALK-Fusionen: medianes Alter ca. 50 Jahre, weibliches Geschlecht, Nie- oder Leicht-Raucher, asiatische Ethnie und Adenokarzinome [8].
Genetik
ALK-Rearrangements
Veränderungen des ALK-Gens wurden zuerst in den 1990er-Jahren als Translokationen zwischen dem kurzen Arm von Chromosom 2 und dem langen Arm von Chromosom 5 (t(2;5)) bei Patienten mit anaplastischen großzelligen Lymphomen und 2007 schließlich erstmals bei Patienten mit NSCLC beschrieben [9, 10]. Hier entpuppte sich diese Alteration in den NSCLC-Zellen als kleine Inversion innerhalb des kurzen Arms von Chromosom 2 (2p), durch die das 5´-Ende des Gens für Echinoderm Microtubule-Associated Protein-Like 4 (EML4) mit dem 3´-Ende des ALK-Gens verbunden wurde, woraus das onkogene Fusionsgen EML4-ALK resultierte (Abb. 1). Das Fusionsprotein EML4-ALK ist konstitutiv aktiviert, was die Proliferation der Tumorzellen verstärkt und ihr Überleben begünstigt [7, 11]. Diagnostiziert wird das Fusionsgen typischerweise mithilfe von Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), Immunhistochemie (IHC) oder Next Generation Sequencing (NGS) aus Tumorgewebe [12, 13].
