Die neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)

Im Genom von Tumoren findet sich eine Vielzahl von Alterationen. Bis jetzt wurden vor allem Punktmutationen, -deletionen oder -amplifikationen entdeckt und als molekulargenetische Marker für die Präzisionsonkologie erforscht, weniger Genfusionen, die durch ein chromosomales Rearrangement entstehen. Ein molekulargenetischer Marker, der derzeit in den Fokus rückt und eine zielgerichtete, personalisierte Behandlung von Tumoren ermöglicht, betrifft Fusionen der neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase(NTRK)-Gene. Die erst in jüngerer Vergangenheit erkannte und dokumentierte Bedeutung von Genfusionen beruht auf ihrem technisch gegenüber den o. g. Alterationen aufwendigeren Nachweis. Erst durch Methoden der modernen Molekularpathologie wie die massive Parallelsequenzierung konnte in größerem Maße mit ausreichender Sensitivität nach Genfusionen gesucht werden. Da die NTRK-Gen-familie für Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen (TRK) kodiert, führen NTRK-Genfusionen zur Expression von TRK-Fusionsproteinen, die den primären onkogenen Treiber bei TRK-Fusionstumoren darstellen. Im Gegensatz zu den Erfahrungen bei der zielgerichteten Therapie gegen z. B. BRAF- oder ERBB2-Alterationen zeigen TRK-Inhibitoren eine Wirksamkeit unabhängig von Lokalisation und histologischem Typ des Tumors und können daher Histologie-agnostisch eingesetzt werden. Der erste selektive TRK-Inhibitor Larotrectinib wurde bereits 2019 ohne Organbezug zugelassen, im Juli 2020 folgte der TRK-/ROS1-Inhibitor Entrectinib. Mit den NTRK-Genfusionen und TRK-Fusionstumoren widmet sich der folgende Beitrag einem onkogenen Treiber, der bei soliden Tumoren noch kaum in die entitätsspezifischen Leitlinien auf-genommen wurde. Gleichwohl gibt es ein gemeinsames Positionspapier der DGHO und von weiteren medizinischen Fachgesellschaften mit entitätsübergreifenden Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie sowie Empfehlungen der ESMO zur NTRK-Diagnostik im klinischen Alltag und in der Forschung. (Mascha Pömmerl)

Schlüsselwörter: Biomarker, NTRK, Larotrectinib, neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase-Gene, Entrectinib, TRK-/ROS1-Inhibitor, NTRK-Genfusionen, TRK-Fusionstumoren

Die neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)

Bildquelle: Dr. Florian Länger, NTRK1-fusioniertes Schilddrüsenkarzinom

Neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase(NTRK)-Genfusionen sind zwar insgesamt sehr selten, sie sind jedoch starke onkogene Treiber. Die NTRK-Genfamilie kodiert für Tropo-myosin-Rezeptor-Kinasen (TRK), eine Familie von Tyrosin-Rezeptor-Kinasen mit drei Mitgliedern, den drei trans-membranären Proteinen TRKA, TRKB und TRKC. Diese werden von den Genen NTRK1, NTRK2 und NTRK3 kodiert [1].
Die NTRK-Genfamilie trägt in frühen Entwicklungsphasen unter anderem zur neuronalen Entwicklung und Differenzierung bei. Nach der Embryo-nalphase werden die NTRK-Gene vor allem in Zellen des Nervensystems exprimiert. NTRK1 (Chromosom 1q21-22), NTRK2 (Chromosom 9q22.1) und NTRK3 (Chromosom 15q25) sind damit vor allem Entwicklungsgene.
Genfusionen von NTRK-Genen führen zur Transkription von chimären TRK-Proteinen, die durch eine Kombination aus Überexpression und verstärkter Rezeptordimerisierung zu einer onkogen wirksamen Kinaseaktivierung führen [1]. Durch die ligandenunabhängige, konstitutive Aktivierung der Kinase-Domäne der TRK-Fusionsproteine werden verschiedene onkogene Signalwege dauerhaft aktiviert (Abb. 1).

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