Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Alpha (PIK3CA)

Aktivierende Mutationen im PIK3CA-Gen, das für die katalytische α-Untereinheit der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) kodiert, sind mit einer unkontrollierten Signalweiterleitung über den PI3K-Signalweg assoziiert. Sie findet sich bei einer Vielzahl von soliden Tumoren, u. a. beim Mamma-, Ovarial- und Endometriumkarzinom, beim kolorektalen Karzinom, beim Lungenkarzinom und beim Glioblastom. Der Signalübertragungsweg über PI3K/AKT/mTOR spielt eine essentielle Rolle bei der Regulierung von Zellüberleben und –proliferation sowie Migration, Metabolismus, Angiogenese und Apoptose. Da der PI3K-Signalweg bei so vielen Tumoren überaktiviert ist, wird schon lange versucht, die Signalweiterleitung über diesen Pathway via Inhibierung verschiedener Proteine im PI3K/AKT/mTOR zu unterbinden. Die klinischen Resultate sind allerdings bisher hinter den Erwartungen zurückgeblieben. Gründe hierfür sind die Komplexität des Signalnetzwerks, die Entwicklung von Resistenzen und die Toxizität der Inhibitoren. Seit der Zulassung des ersten gezielt an der PIK3CA-Mutation ansetzenden, selektiven PI3Kα-Inhibitors Alpelisib für die Therapie des metastasierten Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Mammakarzinoms in Kombination mit Fulvestrant steht erstmals eine zielgerichtete Therapieoption zur Verfügung, die den PI3K/AKT-Signalweg blockiert. Ein therapierelevanter Biomarker ist die PIK3CA-Mutation somit derzeit nur in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms; die Testung kann aber auch bei anderen Tumorentitäten zumindest prognostische Bedeutung haben.