Die flächendeckende molekularpathologische Analyse von Tumoren des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms („non-small cell lung cancer“; NSCLC) hat die Prognose der Patienten hinsichtlich ihres Überlebens verbessert [1]. Neben der Diagnostik der therapeutisch adressierbaren Treibermutationen wie EGFR-Mutationen oder ROS1- oder ALK-Fusionen fördert der Einsatz moderner Parallelsequenzierungsmethoden wie des Next Generation Sequencing (NGS) auch Mutationen in Genen zutage, deren Proteine nicht primär an der intrazellulären Signaltransduktion beteiligt sind, trotzdem aber einen großen Einfluss auf Krebs und dessen Therapien nehmen können [2]. Zu diesen Proteinen gehört das „kelch-like ECH-associated protein 1“ (KEAP1).
Dieser Beitrag befasst sich mit den berüchtigten Mutationen im KEAP1-Gen und deren Einfluss auf die systemische Tumortherapie sowie mit aktuellen therapeutischen Entwicklungen.
KEAP1 physiologisch
KEAP1 beteiligt sich nicht an der Signaltransduktion, sondern ist Bestandteil eines ganz wesentlichen Proteinkomplexes, der die zelluläre Antwort auf oxidativen Stress reguliert [3]: Im Zytosol ist KEAP1 gebunden an ein Protein namens NRF2 (auch: Nrf2), das wiederum vom Gen NFE2L2 kodiert wird [4]. NRF2 ist einer der wichtigsten Transkriptionsfaktoren als Antwort auf oxidativen Stress der Zelle. Es wird normalerweise durch die Bindung an KEAP1 nicht nur davon abgehalten, in den Zellkern zu gelangen und aktiv zu werden, sondern auch durch die Interaktion von KEAP1 mit dem Protein CUL3 gar ubiquitiniert. Dies hat seinen Abbau in Proteosomen zur Folge (Abb. 1A).
