Vor über 10 Jahren hatte man Inhibitoren der Tyrosinkinase (TKI) des Rezeptors für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) untersucht und gefunden, dass sie besonders wirksam sind, wenn der Rezeptor auf den Tumorzellen aktivierende Mutationen trägt. Seit der Zulassung des ersten EGFR-TKI Gefitinib ist es daher zwingend erforderlich, bei Patienten mit fortgeschrittenem, d. h. inoperablem NSCLC gleich zu Beginn den Mutationsstatus des EGFR-Gens – und mittlerweile auch einer ganzen Reihe anderer Gene – zu evaluieren, bevor man mit einer Therapie beginnt. Mutationen im EGFR treten bei einer Reihe mali-gner Tumoren auf; weil sie beim NSCLC besonders bedeutsam sind, wird der Fokus der folgenden Ausführungen darauf liegen.
Biologie des EGFR
Der EGFR (auch ErbB1 oder HER1) ist Mitglied einer Familie von vier membranständigen Rezeptoren, die vor allem auf den Zellen epithelialer Gewebe exprimiert werden (HER1–4). Das für den EGFR kodierende Gen liegt auf dem kurzen Arm von Chromosom 7, das Protein besteht aus einer extrazellulären Region, an die Liganden wie der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) binden, einer Transmembran-Region und einer intrazellularen Tyrosinkinase-Domäne. Die Bindung eines Liganden induziert nacheinander eine Änderung in der Konformation des Rezeptors, dessen Dimerisierung und eine Autophosphorylierung der intrazellulären Tyrosinkinase, die ihrerseits die Signalübertragung in der Zelle anstößt. Daran sind die RAS/RAF/MEK- und die PI3K/AKT-Signalkaskade beteiligt, die Transkription und Proteinsynthese auslösen und damit Proliferation und Überleben der Zelle sichern.
Typisch für Tyrosinkinasen ist eine stark konservierte Tertiärstruktur vor allem im katalytischen Zentrum, in das ein ATP-Molekül sich sterisch genau einpasst und hydrolysiert werden kann. Die Bindung von ATP wird zudem über eine Regulierungs-Schleife (Autoinhibitory Loop) gesteuert. Mutationen können typischerweise die ATP-Bindungstasche oder den "autoinhibitory loop" betreffen. Sie ändern die Tertiärstruktur, was zu einer konstanten Signalweg-Aktivierung auch ohne Liganden führen kann. Diese wiederum fördert Überleben/Proliferation der betroffenen Zellen und kann Auslöser für Tumorwachstum/Metastasierung sein. Eine aktivierende EGFR-Mutation kann daher ein NSCLC verursachen und ist eine typische sogenannte Treibermutation.
Genetik und Mutationen
Das EGFR-Gen besteht aus 28 Exons. Aktivierende Mutationen beim NSCLC konzentrieren sich vor allem auf die Exons 18–21, die für einen Großteil der Rezeptor-Kinasedomäne kodieren (Abb. 1).
