Immun-Checkpoints regeln im gesunden Organismus T-Zell-basierte Immunantworten herunter, um körpereigenes Gewebe vor überschießenden Immunreaktionen zu schützen. Da dieses Prinzip von Tumorzellen als Escape-Mechanismus „missbraucht“ wird, wurden Immun-Checkpoints wie PD-1 und CTLA-4 als Ansatzpunkte für eine therapeutische Intervention identifiziert und Inhibitoren wie Nivolumab bzw. Ipilimumab entwickelt.
Wie PD Dr. Niels Reinmuth, München-Gauting, bei einem Symposium im Rahmen des Deutschen Krebskongresses in Berlin berichtete, besteht ein rationaler Therapieansatz darin, beide Substanzen gemeinsam einzusetzen, um die Escape-Mechanismen des Tumors durch Adressieren verschiedener Signalwege noch besser außer Kraft zu setzen. „Während CTLA-4-Agonisten zentral die Kontrolle des T-Zell-Primings beeinflussen, zielen Inhibitoren des PD-1-Signalwegs auf die T-Zell-Aktivierung in der Peripherie“, so Reinmuth. Der theoretische Ansatz, Checkpoint-Inhibitoren mit unterschiedlichem Wirkprinzip gemeinsam einzusetzen, spiegelt sich auch klinisch in besseren Therapieergebnissen von NSCLC-Patienten wider, die die duale Immuntherapie erhalten. Reinmuth präsentierte den ersten Teil der finalen Analyse der CheckMate-227-Studie, die Nivolumab plus niedrig dosiertes Ipilimumab mit einer Platin-Doublette in der Erstlinie beim fortgeschrittenen NSCLC verglich [1].
Bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥ 1 % lag das mediane Gesamtüberleben (OS), einer von zwei ko-primären Endpunkten, unter kombinierter PD-L1-/CTLA-4-Inhibition bei 17,1 Monaten versus 14,9 Monaten unter Chemotherapie (HR 0,79; 95-%-KI 0,65–96). Auch unter Nivolumab-Monotherapie war das mediane OS bei den Patienten mit PD-L1 ≥ 1 % mit 15,7 Monaten noch besser als unter Chemotherapie (HR 0,88; 95-%-KI 0,75–1,04). Die mediane Dauer des Ansprechens unter Nivolumab plus Ipilimumab betrug in dieser Patientengruppe mit 23, 2 Monaten fast 2 Jahre vs. 6,2 Monaten unter Chemotherapie.
Aber auch unabhängig vom Grad der PD-L1- Expression wurde im Vergleich zur Chemotherapie eine klinisch relevante OS-Verbesserung beobachtet. So lag das mediane OS bei Patienten mit PD-L1 < 1 % bei 17,2 Monaten unter kombinierter immunonkologischer Therapie gegenüber 12,2 Monaten unter der Chemotherapie (HR 0,62; 95-%-KI 0,48–78). Bei allen randomisierten Patienten lag das mediane OS bei 17,1 Monaten unter Nivolumab plus Ipilimumab vs. 13,9 Monaten unter der Chemotherapie (HR 0,73; 95-%-KI 0,64–0,84). Unter der Kombinations-Immuntherapie wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.
Für die Kombination Nivolumab/Ipilimumab wird es auf Basis der CheckMate-227-Studie beim NSCLC allerdings trotz der positiven Daten keine Zulassung geben, da der Zulassungsantrag zurückgezogen wurde. Allerdings wurde Anfang April 2020 der Zulassungsantrag der CheckMate-9LA-Studie seitens der Europäischen Zulassungsbehörde EMA akzeptiert. In dieser Phase-III-Erstlinienstudie beim fortgeschrittenen NSCLC werden Nivolumab und Ipilimumab plus 2 Zyklen Chemotherapie mit alleiniger Chemotherapie verglichen.
Claudia Schöllmann
