Als molekulare Ursache der CML kann bei ≥ 90 % der CML-Patienten das Philadelphia-Chromosom (Ph+) nachgewiesen werden, dem eine reziproke Translokation der BCR- und ABL-Gene zwischen Chromosom 9 und 11 zugrunde liegt. Die so deregulierte Aktivität der BCR-ABL-Tyrosinkinase resultiert in massiver Zellproliferation, erhöhter Zellwanderung, einer unvollständigen
Differenzierung sowie Malignität, er-klärte Dr. Michael Dreiseidler, Dresden.
Entgegen konventioneller TKI wie beispielsweise Nilotinib, die in der ATP-Bindestelle wirken, ist ABL001 ein potenter BCR-ABL1-Inhibitor mit einem allosterischen Wirkmechanismus, welcher hochselektiv an die Myristoyl-Bindetasche der Kinase-Domäne bindet. Durch die Bindung in dieser Tasche stabilisiert ABL001 die inaktive Konformation des BCR-ABL-Proteins. Hierdurch ist ABL001 aktiv gegenüber resistenzaus-lösenden Mutationen der ATP-Binde-tasche. Laut Dreiseidler besteht wegen der komplementären Mutationsprofile von ABL001 zu konventionellen TKI ein Kombinationspotential von ABL001 mit TKI der ersten und zweiten Generation. So könnte als Behandlungsalternative für stark vorbehandelte CML-Patienten die Effizienz der TKI-Inhibition gesteigert und Resistenzen vorgebeugt werden [1, 2].
Sabine M. Rüdesheim
