Eine nicht nachweisbare minimale Resterkrankung (MRD) ist bei der CLL mit einem längeren progressionsfreien und Gesamtüberleben verbunden, egal ob die Patienten klinisch eine komplette oder eine partielle Remission erzielen, so Dr. Othman Al-Sawaf, Köln. Die bisher wirksamste Einzelsubstanz ist der BCL-2-Inhibitor Venetoclax, der die physiologische Apoptose reaktiviert. Zugelassen ist Venetoclax derzeit zum einen bei der rezidivierten oder refraktären CLL in Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab (VenR) für die Dauer von 2 Jahren. Diese Chemotherapie-freie Kombination hatte in der Phase-III-Studie MURANO gegenüber der klassischen Immunchemotherapie aus Bendamustin und Rituximab (BR) einen deutlichen Vorteil beim progressionsfreien Überleben (HR 0,19; p < 0,0001; [1–3]) ebenso wie beim Gesamtüberleben nach 4 Jahren (HR 0,41; p < 0,0001) gezeigt – und das, obwohl mehr als die Hälfte der Patienten im Kontrollarm eine Folgetherapie erhalten hatten gegenüber nur einem Fünftel im VenR-Behandlungsarm.
Stärkeres und tieferes Ansprechen auch in der Erstlinie
Ähnliches gilt für die Erstlinientherapie der CLL, wie die CLL14-Studie der Deutschen CLL Studiengruppe zeigte: Patienten mit Komorbiditäten schnitten hier unter 6 Zyklen Obinutuzumab und Venetoclax (VenO), die über insgesamt ein Jahr gegeben wurden, beim progressionsfreien Überleben deutlich besser ab als unter Obinutuzumab und Chlorambucil (GClb; HR für progressionsfreies Überleben 0,31; p < 0,001; [4]). Auch hier waren drei Monate nach Behandlungsende im Venetoclax-Arm mehr als doppelt so viele Patienten im peripheren Blut MRD-negativ (75,5 % vs. 35,2 %; p < 0,001), im Knochenmark mehr als dreimal so viele (56,9 % vs. 17,1 %; p < 0,001; [5]). Dieser Vorteil galt auch für Patienten mit unmutiertem IGHV, mit 17p-Deletion bzw. TP53-Mutation, und in einer neueren Analyse auch für solche mit einem komplexen Karyotyp [6]. Die Zulassung von VenO in dieser Indikation ist inzwischen erfolgt.
Erfolgreiche Sequenztherapie
Venetoclax kann damit nun in Kombination mit Obinutuzumab Patienten mit neu diagnostizierter und behandlungsbedürftiger CLL gegeben werden, so Prof. Dr. Clemens-Martin Wendtner, München [7], aber auch im Fall eines Rezidivs nach einer anderen Therapie in der Kombination mit Rituximab, wobei auch hier die begrenzte Therapiedauer attraktiv ist [7]. Für Patienten, die nach der Therapie mit Venetoclax mindestens 2 Jahre lang in Remission waren, ist auch der Nutzen einer Reexposition gegenüber dem BCL-2-Inhibitor belegt [8, 9].
Josef Gulden
