Fortgeschrittenes NSCLC: Erstlinientherapie mit PD-1-Inhibitor und Chemotherapie zugelassen

Die Gabe von Pembrolizumab zusätzlich zu Pemetrexed und einem Platinsalz führt bei unbehandelten Patienten mit metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) zu einem signifikant längeren Gesamt- sowie progressionsfreien Überleben. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde die Kombinationsbehandlung beim nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-positive Mutationen in der Erstlinie zugelassen. 

Grundlage dafür bildete die doppelblinde Phase-III-Studie KEYNOTE-189 [1], in der 616 Patienten ohne vorherige Behandlung im Verhältnis 2 : 1 Pemetrexed, Cisplatin oder Carboplatin plus Pembrolizumab (Keytruda^®) oder Plazebo erhielten. Die Therapie erstreckte sich über vier Zyklen alle drei Wochen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Pembrolizumab oder Plazebo plus Pemetrexed über bis zu 35 Zyklen. Das Studienprotokoll sah außerdem eine Umstellung von Patienten mit Krankheitsprogression in der Plazebogruppe auf eine Pembrolizumab-Monotherapie vor. Der primäre Endpunkt bestand aus dem Gesamt- sowie dem progressionsfreien Überleben (PFS), sagte Dr. Helge Bischoff, Heidelberg.

Im Ergebnis betrug die Gesamtüberlebensrate nach zwölf Monaten in der Pembrolizumab-Gruppe 69,2% und in der Plazebogruppe 49,4%. Der Vorteil beim Gesamtüberleben bestand in allen drei vorgegebenen PD-L1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Kategorien (TPS, d. h. Tumor Proportion Score < 1%, 1–49% und ≥ 50%. Das mediane PFS lag bei der Behandlung mit Pembrolizumab bei 8,8 Monaten und in der Kontrollgruppe bei 4,9 Monaten. Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher traten in der Pembrolizumab-Gruppe bei 67,2% und in der Plazebogruppe bei 65,8% der Patienten auf. 

In einer vorab geplanten Analyse [2] wurde in der Studie KEYNOTE-189 die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten mit dem EORTC QLQ-C30 Global Health Status-Fragebogen/Quality of Life Score, untersucht. Demnach betrug der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung von allgemeinem Gesundheitsstatus und Lebensqualität unter Pembrolizumab in Woche 21 30,1% gegenüber 22,5% unter Plazebo. Die mediane Zeit bis zur Verschlechterung der klinischen Symptome Husten, Brustschmerzen oder Dyspnoe lag in der ersten Gruppe bei 10,2 im Vergleich zu sieben Monaten unter Plazebo. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die Therapie mit Pembrolizumab die gesundheitsbezogene Lebensqualität erhielt oder verbesserte, trotz einer höheren Rate an Grad-3–5-Nebenwirkungen. 

Bischoff bezeichnete die Kombinationstherapie mit Pembrolizumab als neuen „Goldstandard“ in der Erstlinientherapie. 

Bereits in der KEYNOTE-024-Studie konnte ein Gesamtüberlebensvorteil für unbehandelte NSCLC-Patienten unter einer Monotherapie mit Pembrolizumab gegenüber einer Platin-basierten Chemotherapie gezeigt werden, erläuterte Prof. Frank Griesinger, Oldenburg. Die Studienteilnehmer wiesen einen TPS ≥ 50% auf und hatten wie in KEYNOTE-189 keine EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25,2 Monaten waren 73 Patienten (47,4%) im Pembrolizumab- und 96 (63,6%) im Chemotherapie-Arm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug 30 Monate in der ersten Gruppe gegenüber 14,2 Monaten in der Kontrollgruppe. Patienten aus dem Chemotherapie-Arm mit Krankheitsprogression konnten Pembrolizumab erhalten. Die Wechselrate von der Chemo- zur Anti-PD-L1-Therapie betrug 62,3%. In den Studien waren Patienten mit einem ECOG-Performancestatus ≥ 2 ausgeschlossen [3].

Bei Patienten mit NSCLC sollte vor einer Therapie mit Pembrolizumab die PD-L1-Expression im Tumor mit einem validierten Test untersucht werden, so Griesinger. Pembrolizumab bindet an den PD-1-Rezeptor, der die Aktivität der T-Zellen negativ beeinflusst. Der monoklonale Antikörper blockiert die Interaktion des PD-1-Rezeptors mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2, die auf Antigen-präsentierenden Zellen im Tumor exprimiert werden. Durch die Hemmung dieser Bindung wird die T-Zell-Reaktion sowie die Immunreaktion gegen den Tumor verstärkt.

Ralph Hausmann