Für die adjuvante Behandlung des Melanoms steht erstmals eine zielgerichtete Kombinationstherapie zur Verfügung. In einer klinischen Studie konnte damit das Risiko für Rezidiv oder Tod um mehr als 50% reduziert werden [1].
Die adjuvante Behandlung mit der Kombination aus Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (Mekinist®) wurde in der COMBI-AD-Studie untersucht, einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Phase-III-Studie mit insgesamt 870 Patienten mit einem Melanom im Stadium III, das eine BRAF-V600E/K-Mutation aufwies [1]. Alle Patienten hatten sich vor Studienbeginn einer kompletten chirurgischen Resektion unterzogen und wurden nach BRAF-Mutation (V600E vs. V600K) und Stadium (IIIA vs. IIIB vs. IIIC) stratifiziert. Patienten mit Stadium IIIA wurden eingeschlossen, sofern sie Lymphknotenmetastasen von > 1 mm Größe aufwiesen. Die Therapiedauer war auf zwölf Monate begrenzt.
Die Patienten erhielten entweder Dabrafenib (150 mg zweimal täglich) plus Trametinib (2 mg einmal täglich; n = 438) oder Plazebo (n = 432). Nach einer medianen Beobachtungsphase von 2,8 Jahren hatte die Behandlung mit der Kombinationstherapie das rezidivfreie Überleben (RFS, primärer Studienendpunkt) signifikant verbessert und das Risiko für ein Rezidiv oder Tod gegenüber Plazebo um 53% reduziert (Hazard Ratio 0,47; 95%-Konfidenzintervall 0,39–0,58; p < 0,001). Der RFS-Vorteil unter der Kombinationstherapie zeigte sich über alle Patienten-Subgruppen hinweg. Zudem zeigten sich Verbesserungen in wichtigen sekundären Endpunkten wie Gesamtüberleben, Fernmetastasen-freiem Überleben und Rezidivfreiheit.
Dabrafenib und Trametinib hemmen die Kinasen BRAF bzw. MEK1/2 – und damit wichtige Signalwege beim Melanom. Die kombinierte Blockade dieser Signalwege kann das Tumorwachstum besonders effektiv verlangsamen [2]. Frühere Studien hatten bereits gezeigt, dass die Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation das Gesamtüberleben signifikant verbessert [3]. Die Daten zur adjuvanten Therapie zeigen nun, dass auch Patienten mit reseziertem Melanom von dieser zielgerichteten Kombinationstherapie profitieren können, sofern ihr Tumor eine BRAF-V600-Mutation aufgewiesen hat [1]. Das Nebenwirkungsprofil in der adjuvanten Therapie entsprach den Erfahrungen aus früheren Studien; es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.
Kirsten Westphal
Symposium „New horizons in BRAF-mutant melanoma: Applying clinical evidence in targeted adjuvant therapy“ auf dem 8. European Post-Chicago Melanoma/Skin Cancer Meeting am 29.06.2018 in München, unterstützt von Novartis, Nürnberg.
