NSCLC: neues zu Checkpoint-Inhibitoren

Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom gibt es eine Reihe neuer Therapietrends: Das Prinzip der Checkpoint-Inhibition wird nun nicht mehr nur im metastasierten Stadium, sondern neuerdings auch im Stadium III zur Konsolidierung eingesetzt. Zur Behandlung von weiter fortgeschrittenen Tumoren wird die bewährte Therapie mit dem PD-1-Antikörper Pembrolizumab in Studien mit einer Chemotherapie kombiniert.

Der neue PD-L1-Inhibitor Durvalumab, so Prof. Christian Schumann, Kempten, erzielte in der Phase-III-Studie PACIFIC als Konsolidierungstherapie nach simultaner Radiochemotherapie bei Patienten mit NSCLC im Stadium III gegenüber Plazebo einen klaren Vorteil von über zehn Monaten beim progressionsfreien Überleben (median 16,8 vs. 5,6 Monate; Hazard Ratio 0,52; p < 0,0001; [1]). Auch die Ansprechrate erhöhte sich von 16% auf 28,4% (p < 0,001). Beim ASCO-Kongress im Juni 2018 wurden ähnlich positive Ergebnisse für eine Konsolidierungstherapie mit Pembrolizumab (Keytruda®) gezeigt [2]: In der einarmigen Phase-II-Studie LUN 14-179 konnte Pembrolizumab (200 mg i. v. alle drei Wochen für bis zu zwölf Monate) nach simultaner Radiochemotherapie die Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen auf median über 22 Monate verlängern – gegenüber zwölf Monaten in einem historischen Kontrollkollektiv. Das mediane progressionsfreie Überleben war mit 17,0 Monaten mit dem in der PACIFIC-Studie vergleichbar. Die Konsistenz der Daten in allen bisher durchgeführten Studien wird Schumann zufolge die Konsolidierung mit einer Immuntherapie im Stadium III im Falle einer Zulassung zum Standard machen.

Auch beim NSCLC im Stadium IV bleibt die Entwicklung nicht stehen: Ein interessanter Ansatz bei Tumoren mit EGFR-Mutation ist die Kombination von EGFR-TKI mit einer Chemotherapie. In einer japanischen Studie erzielten Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom durch die Kombination von Gefitinib mit Carboplatin und Pemetrexed und eine anschließende Erhaltungstherapie mit Gefitinib und Pemetrexed einen deutlichen Vorteil beim progressionsfreien Überleben gegenüber einer Therapie, bei der Gefitinib alleine bis zum Progress und anschließend eine platinhaltige Chemotherapie gegeben wurde (median 20,9 vs. 11,2 Monate; Hazard Ratio 0,49; p < 0,01). Das mediane Gesamtüberleben verbesserte sich von 38,8 auf 52,2 Monate (HR 0,69; p = 0,0139; [3]). Der Ansatz muss nun in weiteren Studien vertieft werden, so Schumann. 

Im Stadium IV des NSCLC ist Pem­brolizumab bei Patienten ohne Treibermutationen und mit hoher PD-L1-Expression im Tumor (≥ 50%) die Erstlinien-Monotherapie der Wahl. In der Studie KEYNOTE-042 wurden alle PD-1-positiven Tumoren (PD-L1 ≥ 1%) eingeschlossen, und hier zeigte sich zwar im Gesamtkollektiv eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens gegenüber einer Standard-Chemotherapie, aber ein echter Nutzen blieb auch hier auf die Patienten mit hoher PD-L1-Expression (≥ 50%) beschränkt [4]. Interessant sind die Ergebnisse der ebenfalls beim diesjährigen ASCO-Kongress präsentierten Phase-III-Studie KEYNOTE-407 [5]. Hier wurde Pembrolizumab beim Plattenepithelkarzinom in der Erstlinie zusammen mit einer Chemotherapie gegeben, und dabei war keine Abhängigkeit des Therapieerfolgs von der PD-L1-Expression festzustellen: Ein signifikanter Vorteil beim progressionsfreien Überleben (median 6,4 vs. 4,8 Monate; HR 0,56; p < 0,0001) gegenüber einer alleinigen Chemotherapie blieb auch bei niedriger PD-L1-Expression bestehen. Die Hazard Ratio lag in allen untersuchten Subgruppen zwischen 0,57 und 0,64. Aufgrund der hohen Relevanz der Ergebnisse sei zu erwarten, so Schumann, dass die Kombination aus Pembrolizumab und Chemotherapie sich beim fortgeschrittenen NSCLC mit niedriger PD-L1-Expression (< 50%) auf jeden Fall durchsetzen wird.

Josef Gulden