Isatuximab (Sarclisa®) ist der zweite zugelassene Anti-CD38-Antikörper, der über die Bindung an ein spezifisches Epitop des transmembranären Glykoproteins CD38 multiple Wirkmechanismen entfaltet: Isatuximab bewirkt neben der Antikörper-abhängigen zellulären und der Komplement-abhängigen Zytotoxizität sowie der Antikörper-abhängigen zellulären Phagozytose eine Hemmung der Ektoenzym-Funktion von CD38, Immunmodulation und die direkte Apoptose, so Prof. Stefan Knop, Würzburg.
Die Phase-II-Studie IKEMA umfasste 302 MM-Patienten im ersten bis dritten Rezidiv [1, 2]: 44 % der 302 Teilnehmer hatten zuvor eine, rund 30 % zwei und ca. 20 % drei Therapielinien durchlaufen. Etwa ein Viertel war zytogenetisch als Hochrisikokollektiv charakterisiert; jeweils rund ein Drittel der Patienten war refraktär gegenüber Lenalidomid bzw. gegenüber einem Proteasom-Inhibitor (PI). Die Patienten wurden 3:2-randomisiert einer Therapie mit Isatuximab plus Kd (Isa-Kd) oder Kd allein zugeteilt.
Beim progressionsfreien Überleben (PFS) als primärem Endpunkt zeigte sich ein hochsignifikanter Vorteil zugunsten des Isatuximab-Regimes: Während das mediane PFS im Kd-Arm bei 19,2 Monaten lag, war der PFS-Median im Isatuximab-Arm noch nicht erreicht (HR 0,531; p = 0,0007). Die Vorteile zugunsten des Isatuximab-Regimes zeigten sich konsistent in allen Subgruppen – unabhängig von Alter, Nierenfunktion, Zahl und Art der Vortherapien, ISS-Stadium und Risikostatus.
Die Überlegenheit von Isa-Kd lässt sich laut Knop durch die erheblich stärkere Tiefe der erreichten Remissionen erklären: Die Gesamtansprechrate war mit 86,6 % unter Isa-Kd und 82,9 % im Kontrollarm zwar ähnlich, doch wurde die Rate an mindestens sehr guten kompletten und mindestens sehr guten partiellen Remissionen (≥ VGPR) durch die Isatuximab-Kombination deutlich gesteigert (39,7 vs. 27,6 % bzw. 72,6 vs. 56,1 %).
Auch gelang eine stärkere Eradikation der minimalen Resterkrankung (MRD): Im Isa-Kd-Arm wurden fast 30 % der Patienten MRD-negativ; im Kontrollarm nur 13,0 %. In der Gruppe von Patienten mit ≥ VGPR stieg der Anteil MRD-negativer Patienten von 22,9 % unter der Referenztherapie auf 41,4 %.
Neben der hohen Effektivität überzeugte Isa-Kd durch eine insgesamt gute Verträglichkeit. So konnte die Therapie mit der Isatuximab-Kombination mit 80 Wochen erheblich länger als die Vergleichstherapie durchgeführt werden (vs. 61,4 Wochen). Bei Auswertung wurden noch 52 % der Teilnehmer mit der Isatuximab-Kombination, aber nur 31 % mit dem Kontrollregime behandelt. Auch die Abbruchrate wegen Nebenwirkungen war im Kontrollarm erheblich höher als unter Isa-Kd (53,7 % vs. 37,4 %). Isatuximab und Carfilzomib konnten in hoher Dosisintensität von > 90 % verabreicht werden. Häufigste Nebenwirkung waren Infusionsreaktionen mit 44,6 % (alle Grade). Sie traten jedoch überwiegend nur bei der ersten Infusion auf und waren meist geringgradig. Knop wertete die Kombination Isa-Kd auf Basis der IKEMA-Daten als einen neuen Therapiestandard für MM-Patienten ab dem ersten Rezidiv.
Dr. Katharina Arnheim
