Cetuximab in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie war vor über 10 Jahren auf der Grundlage der EXTREME-Studie zur Therapie dieser Tumoren eingeführt worden [1]. Die Checkpoint-Inhibition hat sich mittlerweile diesem Regime als überlegen erwiesen. Zunächst wurden Nivolumab und danach Pembrolizumab (TPS ≥ 50%) als Zweitlinientherapien im Vergleich zu Chemotherapie zugelassen. Pembrolizumab ist nun der erste PD-1-Inhibitor, der sich in der KEYNOTE-048-Studie im Vergleich zum langjährigen Standard –dem EXTREME-Protokoll – als überlegen erwiesen hat, so Ulrich Keilholz, Berlin [2].
Wirksamkeit als Monotherapie
Die Pembrolizumab-Monotherapie war in der zweiten Interimsanalyse der EXTREME-Therapie beim Gesamtüberleben überlegen, und zwar besonders ausgeprägt und statistisch signifikant in den Subpopulationen mit PD-L1-Expression (CPS ≥ 1: median 12,3 vs. 10,3 Monate; HR 0,74) und vor allem mit starker PD-L1-Expression (CPS ≥ 20: median 14,8 vs. 10,7 Monate; HR 0,58).
Wirksamkeit in Kombination mit Chemotherapie
Signifikant verlängert gegenüber dem EXTREME-Protokoll war das Gesamtüberleben zudem im Arm mit der Kombination Pembrolizumab-Chemotherapie für die beiden Populationen mit CPS ≥ 20 (median 14,7 vs. 11,0 Monate; HR 0,60; p = 0,0004) und mit CPS ≥ 1 (median 13,6 vs. 10,4 Monate; HR 0,65; p < 0,0001). Diese Überlegenheit war für alle untersuchten Subgruppen unabhängig von Alter, Geschlecht, ECOG-Status, geographischer Herkunft, Raucherstatus, HPV-Status und Krankheitsstadium (metastasiert bzw. rezidiviert) erkennbar. Bemerkenswert war vor allem eine Plateaubildung, die sich in den Überlebenskurven andeutete, mit einer etwa vierfach höheren Überlebensrate nach 3 Jahren im Pembrolizumab-Chemotherapie-Arm (CPS ≥ 20: 33,2 % vs. 8,0 %); CPS ≥ 1: 25,6 % vs. 6,5 %). Die Überlegenheit in den genannten Subgruppen wurde auch für die Monotherapie gezeigt – mit Ausnahme der Patienten mit rezidivierender Erkrankung.
Die Verträglichkeit der beiden Pembrolizumab-basierten Therapien war laut Keilholz gut, ganz besonders die der Monotherapie. Unter Pembrolizumab und Chemotherapie waren an höhergradigen Nebenwirkungen in erster Linie Zytopenien zu sehen, während Hautausschläge und Hypomagnesiämien gegenüber EXTREME stark reduziert waren. Die beiden Pembrolizumab-basierten Therapien bieten sich daher als neue Erstlinien-Optionen beim rezidivierten oder metastasierten HNSCC an, wobei die Kombination von Pembrolizumab und Chemotherapie, sofern die Patienten sie vertragen, hinsichtlich der Ansprechrate deutlich wirksamer ist.
PD-L1-Testung obligat
Da ein Nutzen der Pembrolizumab-Therapie nur bei Expression von PD-L1 im Tumorgewebe nachgewiesen werden konnte, fordert der Zulassungstext – wie schon bei der seit Längerem zugelassenen Zweitlinientherapie des HNSCC – den Nachweis dieser Expression. PD-L1 ist damit laut Prof. Wilko Weichert, München, zum ersten breit implementierten Biomarker beim HNSCC geworden. Die Testung erfolgt immunhistochemisch mit dem monoklonalen Antikörper 22C3, und das Resultat ist ein kombinierter Score (CPS: Combined Positive Score), bei dem der Anteil PD-L1-positiver Tumor- und Immunzellen im Tumorgewebe ermittelt wird. Für die Anwendung von Pembrolizumab in der Erstlinientherapie des HNSCC ist ein CPS-Wert von mindestens 1 erforderlich, während in der Zweitlinie nach dem derzeitigen Zulassungsstatus ein Anteil an positiven Tumorzellen (TPS) von mindestens 50 % verlangt wird. Die Testung kann in Deutschland bereits flächendeckend und qualitätsgesichert in derzeit 98 akkreditierten Pathologie-Instituten durchgeführt werden. Möglicherweise lässt sich PD-L1 in Zukunft auch mit weiteren Biomarkern wie der Tumormutationslast (TMB) kombinieren.
Josef Gulden
Launch-Pressekonferenz “KEYTRUDA® (Pembrolizumab): Neue Perspektiven in der Erstlinienbehandlung beim r/m HNSCC“ am 29.11.2019 in München, veranstaltet von MSD Sharp & Dohme GmbH.
