Chronische lymphatische Leukämie (CLL) - Hoffnung auf zeitlich begrenzte Therapie mit Ibrutinib
Bei der CLL hat die Chemotherapie an Bedeutung verloren und in der Erstlinie dominieren zielgerichtete Therapien, vor allem mit dem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib. Wie Prof. Georg Heß, Mainz, bei einer Veransteltung betonte, gibt es Hinweise, dass zukünftig eine Ibrutinib-basierte zeitlich begrenzte Behandlung möglich werden könnte.
Chronisch lymphatische Leukämie, CLL, Ibrutinib, Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor
Speziell bei den 60 % der Patienten mit unmutiertem IGHV-Status – und ungünstigerer Prognose – ist Ibrutinib plus Rituximab der Chemotherapie (FCR) hinsichtlich progressionsfreiem Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) klar überlegen, wie eine aktuelle Studie bei jüngeren nicht vorbehandelten CLL-Patienten ergab [1]. Bei Patienten, die ohne Progression Ibrutinib absetzen mussten, kam es jedoch rasch zum Rezidiv. Auch ein Vergleich [2] einer zeitlich begrenzten Therapie mit Venetoclax oder Chlorambucil (jeweils mit Obinutuzumab) zeigte bei einem Vorteil für Venetoclax einen raschen Abfall des Anteils MRD-negativer Patienten nach Therapieende. Ob die Kombination von Ibrutinib und Venetoclax mit nicht-überlappendem Wirk- und Toxizitätsprofil nach präklinisch nachgewiesener Synergie als limitierte Therapie auch klinisch vorteilhaft ist, wurde daher in mehreren Studien untersucht.
Eine Phase-II-Studie [3] über 2 Jahre zu Ibrutinib plus Venetoclax bei nicht vorbehandelten CLL-Patienten (n = 80) mit unmutiertem IGHV ergab ein exzellentes Ansprechen, mit einer Rate an MRD-Negativität von 75 % nach 24 Monaten und PFS/OS-Raten von fast 100 % nach 42 Monaten. Die Toxizität des Regimes war mit Grad-3/4-Neutropenien bei 51 %, einem G-CSF-Bedarf bei 24 % und mit drei infektionsbedingten Todesfällen allerdings nicht zu vernachlässigen, erklärte Heß.
Eine weitere Studie [4] bei jüngeren, nicht vorbehandelten CLL-Patienten zu Ibrutinib plus Venetoclax untersucht nach einem Jahr Therapie (in der MRD-Kohorte der CAPTIVATE-Studie) bei MRD-Negativität randomisiert den Unterschied zwischen Ibrutinib und Placebo als Erhaltungstherapie. MRD-positive Patienten werden anschließend mit Ibrutinib oder der Kombination weiterbehandelt. Bislang vorliegende Daten deuten auf eine akzeptable Verträglichkeit ohne ein erhöhtes Risiko für ein Tumorlysesyndrom unter Venetoclax. Die MRD war bei 75 % nach Therapieende im peripheren Blut unter der Nachweisgrenze.
Eine Interimsanalyse von 50 Patienten der Vision-Ho141-Studie [5] bei rezidivierter/refraktärer CLL mit der Kombination aus Ibrutinib und Venetoclax über 15 Monate, gefolgt von randomisierter Aufteilung MRD-negativer Patienten in eine Ibrutinib-Erhaltungstherapie vs. Beobachtung und Neustart bei Rezidiv, ergab nach der Kombinationsphase eine Rate an MRD-Negativität von 55 %. „Auch im Rezidiv ist diese Therapie hochpotent“, so Hess.
Andreas Häckel
Pipeline-Presseworkshop „Post-ASH-Update: Neues zur Therapie maligner hämatologischer Erkrankungen“ am 28.01.2020 in Frankfurt am Main, veranstaltet von Janssen Cilag GmbH.
