Die Europäische Kommission hat am 1. Oktober 2018 Abemaciclib zur Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, Hormonrezeptor-positiven (HR+), HER2-negativen (HER2-) Mammakarzinoms zugelassen. Der Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6) kann als endokrin-basierte Therapie mit einem Aromatase-Inhibitor oder Fulvestrant kombiniert und auch nach Progression unter einer endokrinen Therapie gegeben werden.
Grundlage für die Zulassung von Abemaciclib (Verzenios®) waren die Phase-III-Studien MONARCH 2 und 3, die Prof. Jens Huober, Ulm, vorstellte:
• In der MONARCH-2-Studie waren 669 Patientinnen mit HR+, HER2- Mammakarzinom (auch solche mit endokriner Resistenz) mit Fulvestrant behandelt und zusätzlich im Verhältnis 2 : 1 auf Abemaciclib oder Plazebo randomisiert worden [1]. Im Abemaciclib-Arm war der primäre Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) im Median um mehr als sieben Monate länger als im Plazeboarm (16,4 vs. 9,3 Monate; Hazard Ratio 9,553: p < 0,001). Bei den insgesamt 114 prä- oder perimenopausalen Frauen war der Medianwert im Abemaciclib-Arm noch gar nicht erreicht, im Kontrollarm betrug er 10,5 Monate (HR 0,446; p = 0,002; [2]). Bemerkenswert an der Therapie mit Abemaciclib war der rasche Rückgang der mittleren Tumorgröße (Abb. 1; [1]) – laut Huober ein gutes Argument dafür, Patientinnen mit hohem Remissionsdruck keine Chemotherapie, sondern die Kombination aus Fulvestrant und Abemaciclib anzubieten.
• In der MONARCH-3-Studie erhielten nicht palliativ vorbehandelte Patientinnen mit HR+, HER2- Mammakarzinom einen Aromatase-Inhibitor (Letrozol oder Anastrozol) und dazu randomisiert (ebenfalls 2 : 1) Abemaciclib oder Plazebo [3]. Hier wurde das PFS durch den CDK4/6-Inhibitor beinahe verdoppelt (von median 14,8 auf 28,2 Monate) und das Risiko für Progression oder Tod nahezu halbiert (HR 0,54; p = 0,000021). Ein rascher Rückgang der Tumorgröße war ebenfalls zu beobachten; bei einer medianen Dauer bis zum Ansprechen von nur dreieinhalb Monaten lässt das die Kombination aus Abemaciclib und Aromatase-Inhibitor wiederum als attraktive Alternative zur Chemotherapie erscheinen.
Die Verbesserung der Progressionsfreiheit war in beiden Studien in allen untersuchten Subgruppen nachweisbar; besonders wirksam schien Abemaciclib in Kombination mit der endokrinen Therapie bei Patientinnen mit ungünstiger Prognose wie Lebermetastasen, negativem Progesteronrezeptor-Status, hohem Grading und kurzem therapiefreiem Intervall zu sein [4].
Abemaciclib kann als einziger bisher verfügbarer CDK4/6-Inhibitor kontinuierlich ohne Therapiepause dosiert werden: Neutropenien treten zwar auf, sind aber im Gegensatz zu den anderen Substanzen nur sehr selten vom Grad 4. Die häufigste unerwünschte Nebenwirkung unter Abemaciclib ist eine Diarrhö – in beiden Studien bei über 80% der Patientinnen, aber nur bei rund 10% vom Grad 3 und nie vom Grad 4. Das Nebenwirkungsprofil ist damit gut handhabbar, so Huober, und macht Abemaciclib zu einer wertvollen Ergänzung der Therapie des HR+, HER2- fortgeschrittenen Mammakarzinoms.
Josef Gulden
