Patienten mit zwei Formen aggressiver Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) – rezidivierten oder refraktären diffus-großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) bzw. primär mediastinalen B-Zell-Lymphomen (PMBCL) – haben traditionell eine schlechte Prognose, können aber in Zukunft von einer neuartigen Therapie mit CAR-T-Zellen profitieren. Diese Gentherapie, bei der T-Lymphozyten des Patienten mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR) ausgestattet werden (Axicabtagen Ciloleucel), ist seit August 2018 zur Behandlung bei diesen Erkrankungen – nach zwei oder mehr systemischen Vortherapien – zugelassen [1].
Das DLBCL ist mit einem Anteil von 30–40% die häufigste Form eines NHL bei Erwachsenen [2], verläuft sehr aggressiv und führt unbehandelt rasch zum Tod – ähnlich wie auch das PMBCL [2, 3], das etwa 2% aller NHL-Fälle ausmacht [2, 4]. Beide Erkrankungen sind prinzipiell heilbar, aber bis zu 50% der Patienten sprechen entweder nicht auf eine Standardtherapie an oder erleiden im Verlauf ein Rezidiv [3]. Einer Metaanalyse zufolge sind beim rezidivierten oder refraktären DLBCL und PMBCL das Ansprechen auf eine Salvage-Therapie mit 26% und die mediane Überlebenszeit mit 6,3 Monaten sehr niedrig [3]; es werden daher dringend neue Behandlungsoptionen benötigt, so Prof. Marion Subklewe, München.
Hoffnung besteht neuerdings in dieser Situation durch die Zulassung von Axicabtagen Ciloleucel (Yescarta®): Zur Herstellung der CAR-T-Zellen werden T-Lymphozyten des Patienten gentechnologisch mit einem chimären Antigenrezeptor für das auf B-Lymphozyten exprimierte Antigen CD19 und außerdem mit den kostimulierenden Domänen CD3-zeta und CD28 ausgestattet [1]. Dadurch können sie B-Zellen, darunter auch die Zellen von B-Zell-Lymphomen wie
DLBCL und PMBCL erkennen und eliminieren. Die CAR-T-Zellen werden ex vivo vermehrt und nach einer Lymphodepletions-Chemotherapie dem Patienten wieder infundiert.
Die Zulassung basiert auf der einarmigen Studie ZUMA-1, in der erwachsene Patienten mit refraktären oder rezidivierten aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) mit Axicabtagen Ciloleucel behandelt wurden [1]. Innerhalb der medianen Nachbeobachtungszeit von 15,1 Monaten sprachen 73 von 101 Patienten (72%) auf eine einmalige Infusion mit den Zellen an, wie Prof. Max Topp, Würzburg, berichtete; bei etwa der Hälfte der Patienten (51%) war die Remission nach der Bewertung unabhängiger externer Gutachter komplett. Nach einem Jahr waren noch 60% der Patienten am Leben, d. h. die mediane Gesamtüberlebenszeit war zu diesem Zeitpunkt noch nicht erreicht. Angesichts der historischen Überlebensdauer von median 6,3 Monaten stellt Axicabtagen Ciloleucel damit einen erheblichen Fortschritt gegenüber den bisherigen Standardtherapielinien und in einer prognostisch sehr schwierigen Therapiesituation eine Option mit lebensverlängerndem Potenzial dar, so Topp.
Neurologische Toxizitäten wurden bei 65% der Patienten beobachtet, davon bei 31% vom Grad 3 oder höher. Ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) trat bei 93% der Patienten auf, war aber lediglich bei 12% davon vom Grad 3 oder höher [1]. Bei 98% der Patienten waren diese Nebenwirkungen reversibel, und es gibt einen Leitfaden, nach dem man die neurologischen Nebenwirkungen – ohne oder mit gleichzeitig vorliegendem CRS – behandeln sollte [1]. Die häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 oder höher waren eine Enzephalopathie (30%), Infektionen mit nicht weiter spezifizierten Erregern (19%) und bakterielle Infektionen (8%; [1]). Das Nutzen-Risiko-Profil von ZUMA-1 ist Topp zufolge insgesamt positiv.
Josef Gulden
