Während Patienten mit kolorektalen Karzinomen (CRC) allgemein kaum von einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren profitieren, ist dies bei der Subgruppe der MSI-H- bzw. dMMR-Tumoren anders. Bei diesen Tumoren – etwa 5 % aller metastasierten CRC – ist das Reparatursystem für Mutationen defekt. Dies führt zur Bildung von Neoantigenen und damit zu einer erhöhten Immunogenität, die wiederum mit einem besseren Ansprechen auf eine Checkpoint-Inhibition einhergeht.
Wie Prof. Sebastian Stintzing, Berlin, bei der Launch-Pressekonferenz für Pembrolizumab (Keytruda®) beim MSI-H-/dMMR-CRC berichtete, stützt sich die Zulassung auf Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie KEYNOTE-177 [1]. Darin erhielten 307 behandlungsnaive Patienten mit MSI-H-CRC im Stadium IV entweder 200 mg Pembrolizumab i. v. q3w oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (mFOLFOX oder FOLFIRI ± Bevacizumab oder Cetuximab, jeweils q2w). Koprimäre Studienendpunkte waren das PFS nach RECIST-v1.1-Kriterien, ermittelt in einem zentralen Review, sowie das Gesamtüberleben (OS).
Progressionsfreie Zeit verdoppelt
Nach einem medianen Follow-up von 32,4 Monaten betrug das mediane PFS 16,5 Monate im Pembrolizumab-Arm gegenüber 8,2 Monaten unter der Chemotherapie (HR 0,60; 95%-KI 0,45–0,80; p = 0,0002), entsprechend einem um 40 % reduzierten Risiko für Progression oder Tod unter dem Einfluss des Checkpoint-Inhibitors [1]. Die 2-Jahres-PFS- Rate betrug 48,3 % vs. 18,6 %. Stintzing kommentierte: „Etwa die Hälfte der Patienten wies lange progressionsfreie Intervalle auf, die auch nach 24 Monaten noch anhielten. Das ist eine Fortschritt, den wir beim Kolorektalkarzinom mit dem bisherigen Therapiestandard nicht erreichen konnten".
Unter dem Einfluss des Checkpoint-Inhibitors zeigten die Patienten auch ein besseres Tumoransprechen im Vergleich zur Chemotherapie (Gesamtansprechrate (ORR) 43,8 % vs. 33,1 %, davon 11,1 % vs. 3,9 % komplette und 32,7 % vs. 29,2 % partielle Remissionen), das auch länger anhielt. Die mediane Dauer des Ansprechens war im Pembrolizumab-Arm noch nicht erreicht gegenüber 10,6 Monaten im Chemotherapie-Arm. Die Analyse der Daten zum OS steht noch aus.
Deutlich überlegenes Sicherheitsprofil
Stintzing betonte, dass die überlegene Wirksamkeit von Pembrolizumab hinsichtlich des PFS und des Ansprechens nicht mit einer erhöhten Toxizität erkauft werden musste, sondern – im Gegenteil – mit einem deutlich überlegenen Sicherheitsprofil im Vergleich zur Chemotherapie einherging. Behandlungs-assoziierte Nebenwirkungen ab Schweregrad 3 traten unter Pembrolizumab bei 22 % der Patienten auf, unter der Chemotherapie dagegen bei 66 %.
Die Monotherapie mit Pembrolizumab sollte laut Stintzing der neue Behandlungsstandard im Erstliniensetting beim MSI-H-metastasierten CRC werden. Die neue Behandlungsoption stellt darüber hinaus einen wichtigen Baustein auf dem Weg hin zu einer Biomarker-getriebenen Immuntherapie dar.
Frühe Testung entscheidend
Der Testung auf MSI oder dMMR kommt eine entscheidende Rolle im diagnostisch-therapeutischen Ablauf zu, erklärte der Pathologe Prof. Josef Rüschoff, Kassel. Da sie eine Vorhersage des Therapieansprechens auf Pembrolizumab erlaubt, sollte die Testung bereits regelhaft bei der Primärdiagnose im Stadium IV erfolgen. Rüschoff rief deshalb dazu auf, „dass zu Beginn der Behandlung an dem Biopsat der MSI-Status hochqualitativ mitbestimmt wird, da dies Einfluss auf die Therapieoptionen haben kann". MSI wird auf DNA-Ebene mittels PCR-Testung bestimmt, dMMR immunhisto-chemisch auf Proteinebene.
Claudia Schöllmann
