Patient:innen mit NSCLC können heute von Behandlungsstrategien der molekular begründeten Präzisionsmedizin profitieren. Beim NSCLC mit Adenokarzinom-Histologie wurden zahlreiche Treibermutationen identifiziert, von denen einige bereits zielgerichtet behandelt werden können. Ausgerechnet der häufigste onkogene Treiber beim NSCLC, die KRAS-Mutation, konnte bisher allerdings nicht adressiert werden, denn das mutierte KRAS-Protein galt über Jahrzehnte hinweg als „undruggable“. Nun gibt es einen Wendepunkt: Mit Sotorasib (Lumykras®), dem ersten Vertreter der Wirkstoffklasse der KRASG12C-Inhibitoren, kann der häufigste Subtyp des mutierten KRAS-Proteins erstmals gezielt adressiert werden. Sotorasib bindet kovalent an eine transiente Bindungstasche auf dem KRASG12C-Protein und sorgt so dafür, dass das durch die Mutation konstitutiv aktivierte Protein in einem inaktiven Zustand gehalten wird. So werden nachgeschaltete daueraktivierte Signalwege und damit auch die onkogene Signalgebung durchbrochen, ohne den Wildtyp-KRAS-Signalweg zu beeinträchtigen.
„Fortschritt für die Patient:innen“
Die Zulassung von Sotorasib beruht auf den Daten der Phase-II-Studie CodeBreaK 100 [1]. Wie Prof. Jürgen Wolf, Köln, berichtete, zeigte der KRASG12C-Inhibitor bei 126 immun- und/oder chemotherapeutisch vorbehandelten Patient:innen – fast ausnahmslos aktive oder ehemalige Raucher – eine günstige Wirksamkeit und Verträglichkeit. Unter einer Monotherapie mit Sotorasib (960 mg einmal täglich oral) wurde eine objektive Ansprechrate (primärer Endpunkt) von 37,1 % (95%-KI 28,6–46,2) erreicht [1]. Da mit Mono-Chemotherapien in der Rezidivsituation lediglich Ansprechraten < 10 % erreichbar seien, ordnete Wolf das Ergebnis als „deutlichen Fortschritt für die Patient:innen“ ein. Auch weitere Wirksamkeitsendpunkte wie das progressionsfreie Überleben (PFS; median 6,8 Monate) und das Gesamtüberleben (OS; median 12,5 Monate) wertete Wolf ebenso wie das langanhaltende Ansprechen unter Sotorasib (mediane Ansprechdauer 11,1 Monate) als relevante Therapieverbesserung im Vergleich zu historischen Kontrollen. Bemerkenswert sei zudem die gute Verträglichkeit der Substanz. Nebenwirkungen wie Diarrhö, Übelkeit oder erhöhte Leberenzyme seien fast immer leichtgradig und gut handhabbar gewesen.
