CC: duale Checkpoint-Inhibition als Ergänzung zu TACE
Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) ist seit 20 Jahren der Behandlungsstandard für Patienten mit inoperablem HCC, die für eine Embolisation infrage kommen. Bei den meisten schreitet die Erkrankung aber trotz dieser Behandlung weiter fort oder tritt erneut auf, sodass ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen besteht [1]. Nachdem immuntherapiebasierte Kombinationen beim fortgeschrittenen inoperablen HCC, das nicht für eine TACE infrage kommt, immer bedeutsamer werden, kam die Idee auf, solche Regime auch bei embolisationsgeeigneten Erkrankten einzusetzen – in diesem Falle ergänzend zur TACE.
Dieser rationale Ansatz wurde nun in der dreiarmigen Phase-III-Studie EMERALD-1 geprüft, die TACE plus Durvalumab plus/minus Bevacizumab mit TACE plus Placebo in dieser Patientenpopulation verglich. Wie Prof. Riccardo Lencioni, Pisa, Italien, berichtete, führte die Addition von Durvalumab plus Bevacizumab zur TACE zu einer signifikanten und klinisch relevanten Verbesserung des primären Endpunkts progressionsfreies Überleben (PFS) im Vergleich zur alleinigen TACE (15,0 vs. 8,2 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,77; 95%-Konfidenzintervall [95%-KI] 0,61–0,98; p = 0,032), gleichbedeutend mit einer 23%igen Reduktion des Risikos für Progression oder Tod. Die 18-Monats-PFS betrug 43,1 versus 28,3 % [2]. Der PFS-Benefit zeigte sich über alle evaluierten Patientensubgruppen hinweg. Interessanterweise war es entscheidend, dass mit Bevacizumab eine antiangiogene Komponente Teil des Behandlungsregimes war: Die alleinige Ergänzung der TACE durch Durvalumab erbrachte keinen signifikanten PFS-Vorteil (HR 0,94) – eine Tendenz, die sich auch für andere Wirksamkeitsendpunkte bestätigte. Das Sicherheitsprofil erwies sich als handhabbar; die Inzidenz von Grad-3/4-Nebenwirkungen war in allen Behandlungsarmen niedrig, ohne unerwartete Sicherheitssignale. EMERALD-1 sei damit die erste globale Phase-III-Studie seit 20 Jahren, die eine Verbesserung der Therapieergebnisse durch eine Kombination einer systemischen Therapie mit TACE zeige, betonte Lencioni.
Studiendiskutant Prof. Josep M. Llovet, New York, NY/USA, zeigte sich überzeugt, dass das Regime Durvalumab/Bevacizumab plus TACE als neuer Therapiestandard für embolisationsgeeignete Patienten mit inoperablem HCC akzeptiert werden wird, wenngleich die Relevanz des PFS als Surrogatparameter für das Gesamtüberleben (OS) in diesem Setting nicht gesichert sei.
Systemische Therapie beim Pankreaskarzinom: Weniger ist mehr
In der in 29 Zentren in Deutschland durchgeführten Phase-II-Studie ALPACA (AIO-PAK-0114) untersuchte die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO), ob es möglich sei, die beim metastasierten Pankreaskarzinom üblicherweise eingesetzte (aber nicht prospektiv evaluierte) Behandlung mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel zu deeskalieren, ohne dass die Effektivität darunter leidet. Geprüft wurden alternierende Zyklen von Gemcitabin/nab-Paclitaxel und einer Gemcitabin-Monotherapie gegenüber der kontinuierlichen Applikation von Gemcitabin/nab-Paclitaxel. Voraussetzung war, dass alle Erkrankten mit mindestens stabiler Erkrankung zunächst drei Zyklen der Kombinationsbehandlung als Induktion durchlaufen hatten; dann wurde in einem Arm die kontinuierliche Therapie weitergeführt (n = 79) und in dem anderen Arm die alternierende Behandlung eingeleitet (n = 88). Primärer Endpunkt war das OS, ermittelt ab der Randomisierung nach der Induktion. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war das PFS.
Wie Prof. Frank Kullmann, Weiden, berichtete, erwiesen sich die Therapieergebnisse für den alternierenden im Vergleich zum kontinuierlichen Arm sowohl im Hinblick auf das OS (10,5 vs. 10,4 Monate; HR 0,90) als auch hinsichtlich des PFS (5,5 vs. 5,4 Monate; HR 0,80) als vergleichbar, während der alternierende Arm mit relevant weniger Nebenwirkungen aufwartete (vor allem im Hinblick auf periphere Neuropathien und Infektionen). Nach Ansicht der ASCO-Expertin Dr. Pamela Kunz, New Haven, CT/USA, zeigt die ALPACA-Studie, dass es möglich ist, bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren die Dosis einer zytostatischen Therapie zu verringern und dadurch die Verträglichkeit zu verbessern – ohne Einbußen bei der Wirksamkeit. In Zeiten, in denen Erkrankte mit fortgeschrittenen Tumoren immer länger leben, seien solche Strategien mit günstigen Auswirkungen auf die Lebensqualität sehr bedeutsam, sagte Kunz.
KRAS-G12C-Inhibitor vielversprechend bei Subgruppe mit vorbehandeltem Pankreaskarzinom
Bis zu 3 % der Erkrankten mit Pankreaskarzinom weisen in ihren Tumoren eine KRAS-G12C-Mutation auf. Bei Nachweis dieser Treibermutation ist die Prognose besonders ungünstig. Nun zeigen erste Daten zweier Phase-I/IIa-Studien für diese Subgruppe von Erkrankten erstmals die vielversprechende Aktivität einer Monotherapie mit Glecirasib, einem selektiven, kovalenten, oralen KRAS-G12C-Inhibitor. Es konnte eine bestätigte Gesamtansprechrate (cORR) von 48,0 % erreicht werden. Das mediane PFS lag bei 5,6 Monaten, das mediane OS bei 10,7 Monaten [4].
Auch bei anderen KRAS-G12C-mutierten gastrointestinalen Tumoren wie etwa Gallengangskarzinomen oder Magenkarzinomen zeigte sich ein Ansprechen. Die Behandlung wurde gut vertragen und hatte ein günstiges Sicherheitsprofil.
Derzeit startet in China eine Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit und die Sicherheit von Glecirasib beim KRAS-G12C-mutierten Pankreaskarzinom weiter evaluiert werden.
