Die Beurteilung des Ansprechens und der Intoleranz bei Therapie mit Ruxolitinib ist laut Prof. Dr. Andreas Reiter, Mannheim, komplex: Ein Milzansprechen geht nicht automatisch mit einem Ansprechen der Symptome einher und vice versa. Zudem kann ein gutes Ansprechen vorliegen, aber es treten nicht tolerable Anämien oder Thrombozytopenien auf. Die Entscheidung zum Absetzen von Ruxolitinib war bislang schwierig: Es fehlten Alternativen, und das mediane Gesamtüberleben (OS) lag nach Absetzen bei nur 12 bis 18 Monaten [1]. Im Februar 2021 wurde Fedratinib (Inrebic®) für die Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei erwachsenen Patienten mit primärer Mye-lofibrose, Post-Polycythaemia Vera-Mye-lofibrose oder Post-Essentieller Thrombozythämie-Myelofibrose zugelassen, die nicht mit einem Janus-assoziierten Kinase(JAK)-Inhibitor vorbehandelt sind oder mit Ruxolitinib behandelt wurden.
JAKARTA-Studie: Abnahme von Milzvolumen und Symptomen
Die Zulassung zur Erstlinientherapie von Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose beruht auf Ergebnissen der randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie JAKARTA. Eine Reanalyse der Daten der 400-mg-Fedratinib-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe mit jeweils 96 randomisierten Patienten ergab einen deutlichen Vorteil für den JAK-Inhibitor, erläuterte Prof. Konstanze Döhner, Ulm [2]. Unter Fedratinib-Therapie erreichten 37 % den primären Endpunkt – eine Milzvolumen-reduktion von mindestens 35 % nach sechs Zyklen, die nach weiteren 4 Wochen bestätigt wurde, im Placeboarm 1 %. Die mediane Dauer des Milzansprechens auf die Fedratinib-Therapie lag bei 18,2 Monaten. Das Milzansprechen wurde nicht beeinflusst von JAK2-Status, Risikokategorie, Myelofibrose-Subtyp oder der Thrombozytenzahl bei Randomisierung, betonte Döhner.
Eine mindestens 50%ige Reduktion des Gesamtsymptomscores (total symptom score, TSS) nach dem Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF) am Ende des sechsten Zyklus trat bei 40 % der Patienten in der Fedratinib- und bei 9 % der Patienten in der Placebogruppe auf. Eine Abnahme des TSS war in der Fedratinib-Gruppe bereits in der vierten Woche festzustellen.
Häufige Nebenwirkungen (≥ 5 %) unter Fedratinib waren Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, meist aber nur vom Schweregrad 1 oder 2. Solche gastrointestinalen Nebenwirkungen nahmen laut Döhner über die Zeit ab – bedingt durch die wachsende Erfahrung der Prüfärzte und der eingesetzten supportiven Maßnahmen, vor allem die Antiemese mit 5HT3-Rezeptor-Antagonisten. Einen Schweregrad ≥ 3 erreichten Anämien bei 30 % der Patienten. Der Hämoglobin- Nadir wurde zwischen der 12. und 16. Woche erreicht. Danach kam es zu einer leichten Erholung der Hämoglobin-Spiegel unter der 400-mg-Dosierung.
Einsatz nach Ruxolitinib – die Studie JAKARTA-2
An der einarmigen, offenen Phase-II-Studie JAKARTA-2 nahmen Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose teil, die zu 66 % eine Ruxolitinib-Intoleranz und zu 33 % eine Ruxolitinib-Resistenz aufwiesen [3, 4]. In der Intention-to-treat-Analyse erreichten 31 % der mit 400 mg Fedratinib behandelten Patienten ein wie in der JAKARTA-Studie definiertes Milzansprechen. Eine mindestens 50%-Reduktion im MFSAF-TSS zeigten in dieser Auswertung 27 % der Patienten [4].
In beiden Studien sprachen Patienten, die bei Studienbeginn eine niedrige Thrombozytenzahl aufwiesen (50 bis < 100 x 109 Thrombozyten/l), hinsichtlich Milzvolumen und TSS ebenso gut an wie Patienten mit höheren Thrombozytenzahlen [4, 5]. In der randomisierten Studie JAKARTA war die Rate an Thrombozytopenien von Grad 3/4 zwischen den Behandlungsarmen sowohl über alle Patienten hinweg als auch in der Patientenpopulation mit niedriger Thrombozytenzahl (< 100 x 109/l) vergleichbar.
Friederike Klein
