Anfangs funktioniert alles ein bisschen anders

Besonderheiten im Kindesalter

Bei Früh- und Neugeborenen sowie Kleinkindern, speziell im ersten Lebensjahr,funktioniert die Hämostase etwas anders als im späteren Leben, ohne dass eine ausgeprägte Neigung zu Blutungen oder Thrombosen vorläge^[2–4]. Ein wichtiger Grund liegt in der Unreife der Leber. Sie ist das Syntheseorgan für viele Aktivatoren und Inhibitoren der Gerinnung und damit unter anderem zuständig für Vitamin-K-abhängige posttranslationale Modifikationen; so findet man im Blut von Neugeborenen eine unvollständige gamma-Carboxylierung der Faktoren II, VII, IX und X sowie der Kontroll­proteine C, S und Z. Diese sog. PIVKA-Proteine (Protein Induced by Vitamin K Absence) sind analog zur Gabe von Vitamin-K-Anta­gonisten weitgehend inaktiv. Deshalb erhalten Neugeborene prophylaktisch Vitamin K.

Einige Faktoren und Inhibitoren liegen bei der Geburt in sehr niedrigen Absolutkonzentrationen vor, und es dauert zum Teil Jahre, bis die Erwachsenenwerte erreicht werden (Abb. 1). Es gibt aber auch gerinnungs­relevante Proteine wie den Protease-Inhibitor α2-Makroglobulin (α2MG) und einige Faktoren des Fibrinolysesystems, die bei Geburt erhöht sind und im Lauf der ersten Lebensmonate oder -jahre abfallen.

Die Thrombozytenfunktionen (Adhäsion, Aggregation) sind unmittelbar nach der Geburt noch nicht voll ausgereift, was jedoch nicht zur Blutungsneigung führt, da Neugeborene oft einen hohen Hämatokrit haben, sodass die Thrombozyten im Blutstrom stärker an die Epithel­oberfläche gedrückt und damit leichter aktiviert werden können. Zur effektiven Primärhämostase in den ersten Lebensmonaten trägt auch der hochmolekulare und deshalb sehr klebrige Von-Willebrand-Faktor (VWF) bei.

Störungen der Primärhämostase

Angeborene Störungen der Thrombozytenfunktion wie etwa das Bernard-Soulier-Syndrom (VWF-Rezeptor-Defekt) oder der Morbus Glanzmann-Naegeli (Mangel an GPIIb/IIIa) können schon kurz nach der Geburt durch petechiale Blutungen auffallen. Sie müssen durch geeignete Labor­untersuchungen (Blutbild, Gerinnungs- und Thrombozytenfunk­tionstests sowie gegebenenfalls Durchflusszytometrie und genetische Tests) charakterisiert und differen­zialdiagnostisch vom relativ häufigen Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom (absoluter oder funktioneller VWF-Mangel) abgegrenzt werden.

Die meisten erworbenen Thrombozyto­penien sind harmlos; es gibt aber eine besonders gefährliche Form, die das Kind bereits in utero bedroht: die neonatale Alloimmunthrombozytopenie (NAIT). Mit einer Inzidenz von 1 bis 2 pro tausend Geburten bildet das maternale Immun­system spezifische IgG-Antikörper gegen fetale Thrombozytenantigene wie z. B. HPA. Diese Antikörper können die Plazentaschranke passieren und den Abbau der fetalen Thrombozyten beschleunigen. Dadurch kommt es zu – vor allem auch intrazerebralen – Blutungen im Uterus oder postpartal. Sie ziehen oft schwerwiegende Folgen von Behinderungen bis hin zum intrauterinen Fruchttod nach sich.

In den frühesten Lebensphasen sind erworbene Thrombozytopenien und Störungen der Plättchenfunktion gar nicht so selten, beispielsweise bei der Neugeborenensepsis mit Gerinnungsaktivierung und Verbrauchskoagulopathie oder – bevorzugt in der Altersgruppe von zwei bis vier Jahren – der idiopathischen thrombozytopenischen Purpura (ITP, Morbus Werlhof). Letztere wird vermutlich durch einen Virusinfekt mit nachfolgender Auto­immunreaktion ausgelöst. Dabei aktivieren mit Autoantikörpern beladene Thrombozyten das Komplementsystem, was zur raschen Vernichtung in der Milz führt. In manchen Fällen zerstören die Autoantikörper bereits die Megakaryozyten im Knochenmark.

Die bei ITP aus dem Knochenmark vermehrt ausgeschütteten Thrombozyten stellen auch ein analytisches Problem dar: Sie sind oft deutlich größer als unter normalen Bedingungen und funktionieren auch gut, aber von manchen Blutbildgeräten werden sie wegen ihrer Größe nicht als Thrombozyten erkannt und gezählt.

Zur Behandlung der ITP stehen vor allem bei Hirnblutungen Kortikoide, Thrombopoetinrezeptor-Agonisten und Immunglobuline zur Verfügung, doch in den meisten unkomplizierten Fällen ist dies nicht erforderlich. Leitlinien fordern hier eher Zurückhaltung, da sich die Thrombozytopenie bei Kindern auch ohne Therapie oft rasch und vollständig zurückbildet^{[5, 6]}.

Störungen der Sekundärhämostase

Einige in der Pädiatrie eingesetzten Medikamente wie Valproinsäure oder Asparaginase können die plasmatischen Gerinnung stören. Ansonsten müssen insbesondere bei großflächigen Blutungen im Neugeborenen- oder Kleinkindalter angeborene Faktorenmängel ausgeschlossen werden. Die wohl bekanntesten betreffen die Faktoren FVIII und FIX (Hämophilie A und B). Sie führen teilweise schon bei Neugeborenen, spätestens aber im Kleinkindalter nach Stürzen zu hämorrhagischen Diathesen und benötigen eine lebenslange Therapie.

Andere kongenitale Faktorenmängel sind wesentlich seltener und wie im Fall von FXIII gar nicht so einfach zu identifizieren, da diese Transaminase die üblichen Globaltests PT, aPTT und Thrombinzeit nicht beeinflusst.

Eine besondere diagnostische Heraus­forderung stellen thromboembolische Ereignisse wie Schlaganfall, Herzinfarkt oder zerebrale Sinusvenenthrombose im Kindesalter dar; sie erfordern ein umfassendes Thrombophilie-Screening^[7].

Neben angeborenen Risiko­faktoren wie etwa genetischen Varianten von Protein C und S, ATIII, FV und Prothrombin kommen Thrombosen besonders häufig erworben in der Neugeborenen­periode, bei bestimmten Krebserkrankungen sowie postoperativ vor. Im akuten Fall kann hier eine Thrombolyse und Antikoagulation nötig sein.

Wegen der potenziellen Unreife von Leber und Nieren muss die Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten und Heparin unter strenger labormedizinischer Dosiskontrolle erfolgen. Da die Elimination bei Kleinkindern deutlich anders als bei Erwachsenen verläuft, wird für LMWH und UFH ein – auch für Erwachsene sinnvolles – Monitoring mittels Anti-FXa-Bestimmung empfohlen. Direkte Antikoagulanzien werden bei Jugendlichen unter 18 Jahren laut Herstellerempfehlungen bislang nicht eingesetzt^[8].

Indikationsstellung

Ist schon bei Erwachsenen eine sorgfältige Anamnese Grundvoraussetzung für eine gezielte Gerinnungsdiagnostik, so gilt dies – allein schon wegen der traumatischen Erfahrung der Blutentnahme und der Gefahr einer iatrogenen Anämie – in noch weit höherem Maße für Kinder. Vor allem in der Neonatologie ist das Risiko relevanter Blutverluste durch ausgiebige Laboruntersuchungen hoch. Schließlich verfügt ein Frühgeborenes mit 1 kg Gewicht – und das sind noch nicht einmal die Kleinsten – nur über etwa 100 ml Blut. Music et al.^[9] erzielten mit einem standardisierten Anamnese­fragebogen zur Blutungsneigung auch ganz ohne Labor­untersuchungen einen negativ prädiktiven Wert von immerhin 82%.

Methodische Herausforderungen

Eine langwierige oder unsachgemäße Blutentnahme bei Kindern (zu intensives Stauen, zu dünne Nadeln, Schütteln oder Kühlen der Probe etc.) ist die wichtigste präanalytische Fehlerquelle, weil sie zu einer vorzeitigen Gerinnungsaktivierung führen kann. Die Probe muss auf sichtbare Gerinnsel inspiziert werden, da angeronnenes Material generell nicht verwendbar ist. Bei hohem Hämatokrit ist das Volumen der Natriumzitratlösung anzupassen.

Grundsätzlich werden bei Kindern für Hämostaseuntersuchungen dieselben Verfahren wie bei Erwachsenen eingesetzt, doch sollte man auf geringe Probenvolumina achten. So gibt es für die manuelle ROTEM-Version spezielle kleine Küvetten für Kinder. Altersgemäße Referenz­intervalle sind unbedingt zu berücksichtigen^[10]. Hierzu haben einige Hersteller Studien durchgeführt und veröffentlicht, doch generell ist die Problematik pädiatrischer Richtwerte eine Herausforderung – nicht nur in der Hämostaseologie.

Analytik der Primärhämostase

Die Aggregometrie nach Born im plättchenreichen Plasma sowie die Vollblut-Impedanzaggregometrie, ggf. in Verbindung mit der Lumi-Aggregometrie sind prinzipiell zur Erkennung von Thrombopathien geeignet, erfordern aber neben viel Blut eine Mindestanzahl an Plättchen. Bei Neugeborenen oder gar Frühchen sind sie also eher eine theoretische Option.

Generell ist die Reaktivität der Thrombozyten von Neugeborenen etwas geringer als bei Erwachsenen. Einen raschen Überblick aus relativ wenig Blut liefert die Verschlusszeit (PFA 100/200). Sie erfasst bei Kindern und Erwachsenen verschiedene Thrombozytenfunktions­störungen sowie einen VWF-Mangel, jedoch mit begrenzter Sensitivität^[11]. Auch materialsparende, automatisierte VWF-Tests sind verfügbar.

Analytik der Sekundärhämostase

Bei funktionellen und immunchemischen Gerinnungstests ist der Mindestbedarf an Zitratplasma inkl. Totvolumen bei allen Pipettiervorgängen zu berücksichtigen. Für den einen oder anderen Test ist möglicherweise eine manuelle koagulometrische Untersuchung mit sehr geringem Probenbedarf sinnvoll, wenn das Personal über die nötige Erfahrung verfügt und die Qualitätskontrolle entsprechend durchgeführt wird.

Eine „Owren’s PT" erfasst die Aktivität der Gerinnungsfaktoren II, VII und X aus geringen Vollblutvolumina und unterstützt die Suche nach einem Faktoren- oder Vitamin-K-Mangel. Eine häufige und wichtige Störgröße der aPTT sind Antikörper gegen Phospholipid-bindende Domänen von gerinnungsrelevanten Proteinen wie β2-Glykoprotein 1. Bei Erwachsenen ist dies möglicherweise ein Risikofaktor für Thrombosen und Aborte („Lupus Antikoagulans"), bei Kindern fast immer eine unspezifische, passagere Reaktion auf rezidivierende Infekte. Durch Verwendung eines nicht „Lupus-sensitiven" aPTT-Reagenzes lässt sich die Störung minimieren.

Ausblick

Molekulardiagnostische Ansätze könnten in Zukunft eine interessante Option werden. Man erstellt dafür z. B. mit weniger als 100 µl Blut einen Ausstrich und schickt ihn in ein Referenzlabor. Mittels Immunfluoreszenz können dort verschiedene hereditäre Thrombopathien identifiziert werden, darunter auch solche, die in der Aggregation nicht gefunden werden^[12]. Für die Neonataldiagnostik wurde ein Hochdurchsatz-Sequenzierverfahren beschrieben, das aus sehr wenig Probenmaterial 63 hämostaserelevante Gene analysiert^[13]. Es bleibt abzuwarten, ob solche Tests funktionelle Untersuchungen mit hohem Blutbedarf ablösen können.