Die Größe macht es

Die Blutungsneigung beim Von-Willebrand-Syndrom basiert auf einem absoluten oder funktionellen Mangel an Von-Willebrand-Faktor (VWF). Ein Mangel an ADAMTS 13, das VWF spaltet, führt zu erhöhter Thromboseneigung. Für beide Proteine gibt es genetische, immunchemische und funktionelle Tests.
Schlüsselwörter: Primärhämostase, Plättchenadhäsion, Plättchenaggregation, Von-Willebrand-Faktor, ADAMTS 13

Ein Hauptakteur im komplexen Zusammenspiel zwischen Gefäßwand, Blutzellen und Plasmaproteinen ist der Von-Willebrand-Faktor (VWF), ein in seiner Größe uneinheitliches Sialoglykoprotein, das in Endothelzellen und Megakaryozyten synthetisiert wird. Monomere von 260 kDA werden in den Weibel-Palade-Körperchen des Endothels zu Dimeren, der kleinsten im Blut nachweisbaren Form, und weiter zu Oligomeren umgesetzt. Mit Zunahme des Molekulargewichts steigt die Adhäsivität des Proteins erheblich. VWF wird an die Oberfläche des Endothels transportiert, bleibt dort gebunden oder wird in das Blut abgegeben.

Physiologie
VWF hat wichtige Funktionen in der Hämostase und darüber hinaus (Tab. 1). Als Trägerprotein für FVIII verlängert VWF ganz erheblich die Halbwertszeit von FVIII im Blut. Im Molekül finden sich andere spezifische Bindungsstellen für verschiedene Liganden. Bei Freisetzung ins Plasma zeigen die Multimere zunächst eine netzartige Struktur von fibrillären Molekülen.
Die hauptsächlich in der Leber synthetisierte Plasmaprotease ADAMTS 13 spaltet aber VWF an einer definierten Stelle und begrenzt so die Adhäsivität der großen Multimere im Blut. In größeren Gefäßen mit geringer Strömung weist VWF eine globuläre Struktur auf. In dieser Konformation sind multiple potenzielle Bindungsstellen, z. B. für verschiedene Thrombozytenproteine, Kollagen oder Heparansulfat nicht zugänglich.
Extrem hohe Scherkräfte in den Arte­riolen der Mikrozirkulation (Durchmesser 10 bis100 µm), Gefäßverengungen durch Atherosklerose, kleine Thromben, Entzündungen oder Verletzungen können die Endothelzellschicht schädigen, sodass es zur Exposition von Kollagen aus dem Subendothel kommt, an das VWF aus dem Plasma bindet. Unter Scherbedingungen faltet sich VWF auf und nimmt eine fadenförmige Struktur an. Multiple Bindungsstellen für Liganden, aber auch die Spaltstelle für ADAMTS 13 werden dadurch exponiert. Je größer die Multimere sind, desto mehr dieser Bindungsstellen werden zugänglich.
In der extrazellulären Matrix unterhalb des Endothels befinden sich besonders große Moleküle (UL-VWF, „ultra large“), die im Bereich der Verletzung einige µm bis mm weit (!) in die Strombahn ragen. ADAMTS13 reguliert hier durch Proteolyse die großen Multimere aus dem Sub­endothel oder aus Plättchen (s. u.). UL-VWF bindet die mit hoher Geschwindigkeit vorbeirasenden Thrombozyten perlenschnurartig. Diesen Prozess bezeichnet man als Thrombozytenadhäsion.
In der Thrombozytenmembran ist das Glykoprotein GP Ib-V-IX der spezifische Rezeptor für VWF. Die Bindung an VWF aktiviert Thrombozyten und überführt den wichtigen Rezeptor GP IIb/IIIa in eine reaktive Konformation. An diese binden Adhäsivproteine wie Fibrinogen und auch VWF selber und darüber weitere aktivierte Thrombozyten. Die Ausschüttung von Substanzen wie Thromboxan A2, ADP, Serotonin und auch von VWF aus den Granula aktiviert weitere Thrombozyten^[1]. Dadurch können sich diese untereinander vernetzen (Thrombozytenaggregation). Eine Schicht aggregierter Thrombozyten legt sich über die verletzte Stelle und sorgt für einen raschen Wundverschluss.
Aus Thrombozyten freigesetzte Polyphosphate aktivieren das endogene Gerinnungssystem, verstärken die Bildung von Thrombin und Fibrin und hemmen die Fibrino­lyse. An UL-VWF-Molekülen binden auch Neutrophile, werden dabei aktiviert und schütten ihr Chromatin (DNA, His­tone) aus, die zusammen mit VWF große Netze bilden. Letzteres scheint gerade für die Entstehung venöser Thrombosen von Bedeutung zu sein.

Von-Willebrand-Syndrom (VWS)
Bis zu 1% der Bevölkerung hat einen erniedrigten Spiegel des VWF, allerdings mit unterschiedlich starker Blutungsneigung (Tab. 2). VWS Typ 1 verläuft meist relativ mild und bleibt oft lange unbemerkt. Typische Symptome des VWS sind eine Neigung zu blauen Flecken, lang anhaltende Blutungen nach kleineren Wunden, häufiges Nasenbluten, verstärkte bzw. verlängerte Monatsblutungen, Nachblutungen nach Zahnextraktionen, operativen Eingriffen oder Entbindungen, Blutungen aus der Mundschleimhaut oder dem Darm, oder Gelenkblutungen (bei schweren Verläufen). Bei Spiegeln von < 30% sind meist Mutationen, die beide Geschlechter betreffen, Ursache des VWS. Sie führen zu unterschiedlicher Ausprägung und Schwere der Erkrankung^[2]. Richtlinien empfehlen eine Diagnose eines VWS bei VWF-Ag- oder-Aktivität von ≤30 IU/dl. Für den Bereich zwischen 30–50 IU/dl wird der Begriff „niedriger VWF“ vorgeschlagen^[3].
Manche Patienten mit VWS werden erst im Erwachsenenalter entdeckt. Bei schweren Formen des VWS, insbesondere bei den Funktionsdefekten (Typ 2) oder bei fast oder ganz vollständigen Mangel (Typ 3), ist die Blutungsproblematik ähnlich gravierend wie bei einer schweren Hämophilie. Selten ist das VWS vom Plättchen-Typ, eine Funktionsänderung des VWF-Rezeptors GP lb in Plättchen^[4].
Eine Sonderform des VWS stellt der (oft nicht erkannte) erworbene Mangel dar. Dieser wird ausgelöst durch Einsatz von implantierten mechanischen Herzunterstützungssystemen, Bildung von Autoantikörpern, Adsorption von VWF an maligne Gewebe, bei Hyperthyreose, bei Gabe von Valproinat, bei kardiovaskulären Fehlbildungen wie Aortenstenosen, sowie bei schwerer Niereninsuffizienz mit Urämie^[5]. Der erworbene Mangel mit Fehlen der großen Multimere wird nur durch Kombination verschiedener, insbesondere funktioneller Tests entdeckt.