Chronische myeloische Leukämie: überzeugende Daten zu STAMP-Inhibitoren
Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der ersten und zweiten Generation haben in den vergangenen Jahren die Behandlung von Patient:innen mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase revolutioniert und das Outcome der Patient:innen dramatisch verbessert. Speziell mit TKI der zweiten Generation kann ein so tiefes und anhaltendes molekulares Ansprechen erreicht werden, dass eine therapiefreie Remission möglich erscheint [1]. Mit den STAMP-Inhibitoren erobert derzeit eine weitere Substanzgruppe die Behandlung der CML, zunächst noch im rezidivierten Setting.
Chronische myeloische Leukämie (CML), Philadelphia-Chromosom-positiv, chronische Phase, STAMP-Inhibitoren, Asciminib, Bosutinib, Ponatinib plus FLAG-IDA, Blastenphase, Tyrosinkinase-Inhibitoren, MMR-Analyse, BCR-ABL1, Myristoyl, TKI.
Asciminib ist der erste Vertreter der Wirkstoffgruppe der STAMP-Inhibitoren, die mit zugelassenen TKI zwar das Zielmolekül BCR-ABL1 gemeinsam haben, ansonsten aber mit einem neuen Wirkmechanismus aufwarten. Ihre Zielstruktur ist nicht die ATP-Bindungsstelle von BCR-ABL1, an die die bislang verfügbaren TKI binden [1], sondern die Myristoyl-Bindungstasche des Proteins.
Die multizentrische Phase-III-Studie ASCEMBL evaluiert die Wirksamkeit und Sicherheit von Asciminib im Vergleich zu Bosutinib bei Patient:innen mit Unverträglichkeit oder Resistenz gegen mindestens zwei vorherige TKI. Insgesamt 233 Patient:innen erhielten nach 2:1-Randomisierung entweder zweimal täglich 40 mg Asciminib oder einmal täglich 500 mg Bosutinib. Patient:innen mit T315I- oder V299L-Mutationen wurden ausgeschlossen. Primärer Endpunkt war die Rate an guten molekularen Remissionen (MMR; BCR-ABL1-Transkriptspiegel ≤ 0,1 %) nach 24 Wochen, sekundäre Endpunkte die MMR-Rate in Woche 96 sowie die Raten an MR4 (BCR-ABL1-Transkriptspiegel ≤ 0,01 %) und MR4,5 (BCR-ABL1-Transkriptspiegel ≤ 0,0032 %) [2]. Erste Ergebnisse der Studie mit einem medianen Follow-up von knapp 15 Monaten hatten ergeben, dass die Patient:innen unter Asciminib eine signifikant überlegene MMR nach 24 Wochen zeigten (25,5 % vs. 13,2 %, p = 0,029), wodurch der primäre Endpunkt erreicht wurde [2]. Beim ASH 2021 wurden nun die 48-Wochen-Daten der Studie präsentiert (medianes Follow-up 19,2 Monate) [3]. Zu diesem Zeitpunkt befanden sich 56,7 % der Patient:innen noch unter der Behandlung mit Asciminib und 22,4 % mit Bosutinib. 23,6 % der Betroffenen unter Asciminib und 36,5 % unter Bosutinib hatten die Therapie wegen fehlender Effizienz abgesetzt.
Wie Michael J. Mauro, New York, NY, USA, berichtete, betrug die MMR-Rate nach 48 Wochen 29,3 % im Asciminib-Arm vs. 13,2 % im Bosutinib-Arm – ein Delta von 16,1 % (Abb. 1, links).
