Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) von Psychopharmaka: Ein Leitfaden

Psychopharmaka stellen aus gutem Grund nach wie vor einen zentralen Baustein im Rahmen einer multimodalen Therapie vieler neuropsychiatrischer Erkrankungen dar. Bestimmt man die Number Needed to Treat (NNT), also die Anzahl der Patient:innen, die behandelt werden müssen, damit bei ihnen die gewünschte Wirkung auftritt, dann schneiden Psychopharmaka deutlich besser ab als ihr Ruf. Patient:innen unter Antipsychotika zeigen eine doppelt so hohe Wahrscheinlichkeit im Vergleich zu Placebo, auf die Therapie zu respondieren; die NNT in der betreffenden Studie lag bei nur 6 [1]. Vergleicht man dies beispielsweise mit einer mehrjährigen Behandlung mit Statinen bei koronarer Herzerkrankung, so senken diese die (meist kardiovaskuläre) Letalität nur um 13 % mit einer NNT von 67, wobei die Anzahl der Schlaganfälle um 22 % bei einer NNT von 91 gesenkt wird [2].

Pharmakoepidemiologische Daten zeigen auch folgerichtig einen Anstieg der Verordnungszahlen der allermeisten Subs­tanzgruppen, vor allem von Antidepressiva, Antipsychotika und Antikonvulsiva. Diese werden seit einiger Zeit unter dem Begriff anfallssupprimierende Medikamente (ASM) zusammengefasst [3]. Trotz der zunehmenden klinischen Erfahrung mit Psychopharmaka mangelt es in der täglichen Behandlungspraxis bislang an Instrumenten einer personalisierten Medizin bzw. einer Berücksichtigung der individuellen Eigenschaften der Patient:innen zur Optimierung der Dosierung der angeordneten Psychopharmaka.

So können die pharmakokinetischen Phasen, also alles, was mit der Prozessierung eines Arzneistoffs im Körper zu tun hat (Absorption, Distribution, Metabolisierung und Exkretion), nicht nur bei verschiedenen Patient:innen, sondern auch bei ein und derselben Person in Abhängigkeit von Faktoren wie Alter, Lebensgewohnheiten, Konsumverhalten wie Rauchen, komorbiden Erkrankungen und Komedikation sehr unterschiedlich sein. Folglich ist bei der Einstellung von Patient:innen auf ein Psycho­pharmakon nicht sicher vorhersagbar, ob sie wirklich eine wirksame Medikamenten­konzentration aufbauen oder nicht.

Daher sind nicht nur bei der medikamentösen Behandlung von Patient:innen mit neuropsychiatrischen Erkrankungen – auch wegen pharmakodynamischer Varianzen – Dosiskorrekturen oder Medikamentenwechsel an der Tagesordnung, nein, auch eine unsichere Adhärenz ist ein Problem bei der Psychopharmakotherapie. Ein geeignetes Mittel zur Therapieoptimierung einerseits und zur Sicherstellung der Arzneimitteltherapiesicherheit andererseits stellt das Therapeutische Drug Monitoring (TDM) dar. TDM ist dabei weit mehr als die bloße Messung einer Wirkstoffkonzentration. Es handelt sich hierbei um den gesamten Prozess von der Anforderung über die Probenentnahme bis hin zu der aus der Wirkstoffkonzentrationsmessung abgeleiteten (möglicherweise veränderten) Vorgehensweise einer bestehenden Psychopharmakotherapie. TDM ermöglicht eine zuverlässige Erfassung der Bioverfügbarkeit eines Pharmakons mittels der Bestimmung von Arzneistoffkonzentrationen im Blut [4]. Als Synonym für die Arzneistoffkonzentration im Blut werden in der Literatur zudem Begriffe wie Plasmakonzentration, Serumkonzentration, Blutspiegel, Plasmaspiegel oder Serumspiegel verwendet.

TDM dient der Dosisoptimierung der Pharmakotherapie, wodurch die Effektivität der Behandlung gesteigert und das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) reduziert wird.

Zur Interpretation der Blutspiegelwerte des jeweiligen Arzneistoffs werden auch Informationen bezüglich der Arzneistoff­eigenschaften sowie Patientencharakteris­tika berücksichtigt, denn die hohe Heterogenität der klinischen Wirkung eines Pharmakons – insbesondere bezüglich Wirksamkeit sowie Sicherheit – kann zumindest teilweise durch die hohe interindividuelle pharmakokinetische Variabilität von Blutspiegelwerten erklärt werden. So kann unter einer Standarddosierung eines Pharmakons oftmals ein mehr als 20-facher interindividueller Unterschied der Wirkstoffkonzentra­tionen im Blut beobachtet werden [5], der auf die interindividuelle pharmakokinetische Variabilität zurückzuführen ist.

Seine Anfänge hatte TDM dabei in der Kinderheilkunde. Bahnbrechend war hier die Veröffentlichung des Buches „Der Blutspiegel“ von Friedrich Hartmut Dost, der damit die wissenschaftliche Disziplin der Pharmakokinetik wesentlich mitbegründet hat [6]. Seinen unaufhaltsamen klinischen Erfolg aber zeigt das Therapeutische Drug Monitoring heutzutage vor allem im Bereich der Psychiatrie, wo es seit nunmehr 20 Jahren fest in der klinischen Routine verankert ist. Ausgehend von den Übersichtsarbeiten von Baumann et al. 2004 existiert mittlerweile in der dritten Auflage das sogenannte Konsensuspapier zum Therapeutischen Drug Monitoring, das zuletzt 2017 von Hiemke et al. herausgegeben wurde und gegenwärtig einer vollständigen Über­arbeitung unterzogen wird [4, 7].

Den Vorgaben der Konsensus-Leitlinien für Therapeutisches Drug Monitoring in der Neuropsychopharmakologie der TDM Arbeitsgruppe der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) zufolge werden unterschiedliche Empfehlungsgrade zur Durchführung von TDM formuliert. Diese reichen grundsätzlich von Level 1 (dringend empfohlen) über Level 2 (empfohlen) bis hin zu Level 4 (potenziell nützlich). In der Praxis hat sich TDM vor allem bei den Empfehlungsgraden 1 und 2 etabliert [4]. Tab. 1 zeigt verschiedene Neuropsychopharmaka, für die ein TDM entsprechend dem Level 1 der Konsensus-Leitlinien dringend empfohlen wird.

Für diese Arzneistoffe mit dem Empfehlungsgrad von Level 1 sollte die Messung der Wirkstoffkonzentrationen regelmäßig erfolgen.

Therapeutische Referenzbereiche

Unter der Grundannahme, dass pharmakologische Effekte einer Konzentrations-Wirkungs-Beziehung unterliegen [8], bezeichnet man mit dem therapeutischen Referenzbereich den Konzentrationsbereich eines Arzneistoffs im Blut, innerhalb dessen die höchste Wahrscheinlichkeit für eine gewünschte Wirkung und die gerings­te Auftretenswahrscheinlichkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) besteht. Praktisch bedeutet dies, dass jeder therapeutische Referenzbereich aus einem unteren Schwellen- oder Grenzwert besteht, unterhalb dem die gewünschte therapeutische Wirkung unwahrscheinlich ist, und einem oberen Schwellen- oder Grenzwert, bei dessen Überschreitung das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen deutlich zunimmt oder eine Dosissteigerung nur sehr unwahrscheinlich zu einer weiteren Verbesserung der therapeutischen Wirkung führt [4].

Allerdings ist darauf hinzuweisen, dass der therapeutische Referenzbereich populationsbezogen ist und durchaus Abweichungen möglich sind: Man spricht in diesem Fall am ehesten vom individuellen therapeutischen Referenzbereich. So kommt es auch vor, dass im klinischen Alltag Patientinnen oder Patienten erst bei subtherapeutischen Wirkstoffkonzentrationen eine gute Response aufweisen oder trotz supratherapeutischer Wirkstoffkonzentrationen keine UAW zeigen. Letztlich weist dieser Umstand darauf hin, dass es keine unumstößlichen Grenzen des therapeutischen Referenzbereichs gibt, dieser vielmehr als Orientierung einer individualisierten Psychopharmakotherapie dient. Ferner existiert für jedes Psychopharmakon ein sogenannter Laboratory Alert Level. Gemeint ist damit eine erhöhte Wirkstoffkonzentration, oberhalb derer ein erhebliches Risiko von UAW zu erwarten ist. Der Laboratory Alert Level dient als Warnschwelle für das Labor und sollte einen Informationsaustausch zwischen dem Labor und dem behandelnden klinischen Personal nach sich ziehen. In der Regel entspricht der Laboratory Alert Level der doppelten Wirkstoffkonzentration der oberen Grenze des therapeutischen Referenzbereichs.

Die Bestimmung der Breite des therapeutischen Referenzbereichs, also des Verhältnisses von oberem Grenzwert zu unterem Grenzwert (sog. therapeutischer Quotient), ist zudem ein Hinweis für die Sicherheit des Arzneistoffs [4]. Substanzen mit einem schmalen therapeutischen Referenzbereich sind entsprechend risikobehafteter als Substanzen mit einem sehr breiten therapeutischen Referenzbereich. TDM erweist sich als extrem wertvoll bei Subs­tanzen mit einem therapeutischen Quotient (Verhältnis oberer zu unterem Grenzwert), der kleiner ist als 2 [9], da bereits geringe Veränderungen der Blutspiegelwerte zu UAW führen könnten (Tab. 1) [4] .

Prinzipiell bezieht sich der therapeutische Referenzbereich auf Arzneimittelkonzentrationen im Steady State bei erfolgten Talspiegelmessungen. Mit Steady State wird ein Zustand bezeichnet, in dem die täglich eliminierte Menge eines Pharmakons der jeweils neu aufgenommenen gleicht. Steady State tritt bei Therapie unter kons­tanter Tagesdosierung für mindestens fünf Halbwertszeiten ein. Talspiegelmessungen sind unmittelbar vor der nächsten Gabe des Pharmakons gegeben und vertreten die minimalen Werte der tageszeitlichen Schwankungen: Man spricht vom sogenannten Trough Level.

Anwendung in der klinischen Routine

Einerseits gilt TDM als obligatorisch für die Dosisoptimierung von Medikamenten mit einem hohen TDM-Empfehlungsgrad und ist auch Teil von Sicherheitsprotokollen für Arzneistoffe wie Lithium und Carbamazepin. Auf der anderen Seite bestehen spezifische Indikationen für die Anwendung von TDM im klinischen Alltag unabhängig vom Empfehlungsgrad bzw. dem angesetzten Arzneistoff. Insbesondere ist die Anwendung von TDM bei den nachfolgenden Konstellationen indiziert:

• Hinweise auf unzuverlässige bzw. unregelmäßige Einnahme der Pharmako­therapie,
• fehlendes/ungenügendes Therapieansprechen trotz Einnahme der empfohlenen Tagesdosis,
• Behandlung von UAW,
• Behandlung bzw. Verhinderung eines Rückfalls in der Langzeittherapie,
• Bestimmung des individuellen therapeutischen Referenzbereichs, wenn der Patient/die Patientin die Pharmakotherapie gut verträgt und gut darauf anspricht,
• Verdacht auf Wechselwirkungen, z. B. bei Kombinationsbehandlung von Medikamenten mit Interaktionspotenzial,
• genetische Besonderheiten mit erheblichem Einfluss auf den Arzneimittelmetabolismus inkl. Leberenzymaktivität („Ultrarapid-“/„Poor Metabolisierer“),
• Patient:innen anderer Ethnizitäten,
• unter- und übergewichtige Erkrankte sowie mit Adipositas,
• Patient:innen mit hepatischer oder renaler Funktionsstörung sowie kardiovaskulären Erkrankungen,
• Patient:innen mit Infektionen in akuter oder chronischer Form
• perioperative Behandlung bei bariatrisch-chirurgischem Eingriff,
• Medikationsumstellung vom Originalpräparat auf ein Generikum (und vice versa) oder zwischen Generika,
• gleichzeitige Einnahme von rezeptfreien Präparaten,
• Schwangerschaft und Stillzeit,
• Kinder und Jugendliche,
• Alterspatient:innen,
• Patient:innen mit Intelligenzminderung,
• forensische psychiatrische Patient:innen sowie bei Gerichtsfällen in Verbindung mit Neuropsychopharmaka
• bei Pharmakovigilanzprojekten.

Übersichten mit ausführlichen Darstellungen von Substanzen mit klinisch relevantem Interaktionspotenzial aus dem neuropsychiatrischen wie auch dem somatischen Bereich liegen in der Literatur vor [4, 10].

Zur Anforderung von TDM wird üblicherweise durch das Labor ein ausführlicher Anforderungsbogen zur Verfügung gestellt [11]. Hierzu werden neben der Fragestellung bzw. der Indikation für TDM die demografischen, klinischen und pharmakokinetisch relevanten Parameter erfasst. Zur klinischen Verlaufsbeurteilung werden hauptsächlich orientierende Skalen zum Schweregrad der Erkrankung bzw. zur Verbesserung des vorbestehenden klinischen Zustands angewendet. Dazu gehört auch die Angabe unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Unter Berücksichtigung dieser Angaben sollte zusammenfassend ein sogenannter klinisch-pharmakologischer Befund entstehen, der den gemessenen Wirkstoffspiegel als Grundlage einer möglicherweise notwendigen Optimierung der Pharmako­therapie verwendet.

Analytik

TDM wird zumeist mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie mit unterschiedlichen Detektionsverfahren oder mittels Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) durchgeführt, wobei für einige Wirkstoffe auch Immunoassays zum Einsatz kommen. LC-MS/MS-basierte Assays bieten eine hohe Genauigkeit, Spezifität und Analysegeschwindigkeit und finden deshalb in vielen klinischen Laboren Einsatz.

Relevant für die Methodenvalidierung sind die Nachweis- und Bestimmungsgrenze. Die Nachweisgrenze (Limit of Detection) ist der kleinste, mit einer festzulegenden statistischen Aussagewahrscheinlichkeit erkennbare Gehalt eines Stoffes, der bei einmaliger Messung qualitativ nachgewiesen werden kann. Dabei kann der Stoff/das Pharmakon jedoch nicht quantifiziert werden. Die Bestimmungsgrenze (Limit of Quantification) entspricht der niedrigstmöglichen Wirkstoffkonzentration, die noch zuverlässig quantifiziert werden kann. Weitere wichtige Begrifflichkeiten sind die Variabilität innerhalb eines Tages (Intra-day Assay Variability) sowie die Variabilität an verschiedenen Tagen (Intra- und Inter-day Assay Variability).

Fazit

Trotz des belegten Nutzens von TDM zur Optimierung einer individualisierten Psychopharmakotherapie sowie des nachweislichen Nutzens für die Patientinnen und Patienten wird TDM im klinischen Alltag immer noch recht selten angewandt. In einer ganz aktuellen repräsentativen europaweiten Onlinebefragung von jungen Psychiater:innen und Assistenzärzt:innen im Bereich der Psychiatrie zeigte sich, dass etwa 40 % der Befragten TDM in der Behandlung mit Antipsychotika noch nie angewendet hatten [12]. Unterstützende Faktoren für die Anwendung von TDM beim Einsatz von Antipsychotika waren die bestehende Vertrautheit mit der TDM-relevanten Evidenz wie auch den daraus entstehenden klinischen Vorteilen sowie die Verfügbarkeit von Laborleistungen im Bereich TDM [12]. Zukünftig bleibt zur weiteren klinischen Durchdringung von TDM zu hoffen, dass – basierend auf neuen Analysemethoden – ein größeres und günstigeres Angebot von modernen und günstigeren Methoden zur Durchführung von TDM geschaffen wird. Damit könnte das Potenzial von TDM im klinischen Alltag weiter gesteigert werden.