Drogen in der Klinischen Analytik - Katz-und-Maus-Spiel: Nachweisbarkeit des Drogenkonsums

Die Deutsche Beobachtungsstelle für Drogen und Drogensucht berichtet für das Jahr 2021 von insgesamt etwa 18.000 stationären Aufnahmen in deutschen Kliniken wegen akuter Intoxikationen durch Betäubungsmittel [1]. Während noch vor wenigen Jahren die Anzahl der Substanzen, die missbräuchlich konsumiert wurden, recht übersichtlich war, ist es inzwischen so, „dass fast alles, was psychoaktive Eigenschaften aufweist, auf dem Drogenmarkt auftauchen kann“ [2]. Es liegt in der Natur der Sache, dass die Produkte oftmals nicht korrekt gekennzeichnet sind – von Risikohinweisen ganz zu schweigen. Oft wissen nicht einmal die Konsumierenden selbst, was genau sie eingenommen haben. In der Klinik gleicht die Suche nach dem Wirkstoff, der zu einer Intoxikation geführt hat, dann oftmals einer Detektivarbeit, bei der es enorm wichtig ist, die Chancen und Grenzen der Analytik von Drogeninhaltsstoffen genau zu kennen.

Analytische Messverfahren

Die Nachweisbarkeit des Drogenkonsums ist substanz-, dosis-, matrix- und methodenabhängig. Üblicherweise werden aus den Notaufnahmen der Kliniken Serumproben ins Labor geschickt. Die Konzentrationen von Drogeninhaltsstoffen im Serum ist aber sehr viel niedriger als im Urin. Dies muss bei der Interpretation der Analyseergebnisse in Abhängigkeit von der Leistungsfähigkeit der verwendeten Messmethode berücksichtigt werden. Prinzipiell kommen zwei verschiedene Messverfahren zum Einsatz: zum einen immunologische Messverfahren und zum anderen chromatographische Messverfahren. Die immunologischen Messverfahren stehen in nahezu allen klinischen Laboren zur Verfügung, oftmals rund um die Uhr. Die chromatographischen Verfahren hingegen stehen nicht in jedem Labor zur Verfügung; sie sind sehr teuer und zeitaufwendig.

Fragestellungen

In Bezug auf den Nachweis von Drogeninhaltsstoffen ergeben sich im klinischen Kontext zwei grundsätzlich verschiedene Fragestellungen: zum einen die Frage danach, ob ein Patient/eine Patientin überhaupt etwas konsumiert hat (Abstinenz oder Adhärenz), und zum anderen die Frage danach, ob eine Intoxikation vorliegt. Die Frage nach der Abstinenz oder Adhärenz ist vor allem für psychiatrische Einrichtungen von Bedeutung, wenn sich die Betroffenen beispielsweise in einer Entgiftung befinden oder wenn sie sich bei einer Therapie wegen drogeninduzierter Störungen zeitweise außerhalb der Klinik aufhalten dürfen. Die Frage nach einer möglichen Intoxikation interessiert dagegen vor allem die Notaufnahmen und Intensivstationen.

Während das Labor bei der Frage nach der Abstinenz möglichst geringe Konzentrationen an Drogeninhaltsstoffen möglichst lange nach dem Konsum noch nachweisen können muss, geht es bei einer fraglichen Intoxikation darum, auch hohe Konzentrationen noch ausreichend genau zu bestimmen.

Abgesehen von diesen grundsätzlichen Fragestellungen gibt es bei jedem einzelnen Drogeninhaltsstoff Besonderheiten, die bei der Interpretation der Analyseergebnisse berücksichtigt werden müssen.

Cannabis

Der psychoaktive Hauptwirkstoff der Cannabispflanze ist Tetrahydrocannabinol (THC); er entsteht beim Erhitzen der Cannabisblüten oder des Cannabisharzes. Im Körper wird THC zunächst zu OH-THC, das ebenfalls psychoaktiv wirksam ist, und dann weiter zu THC-COOH abgebaut (Abb. 1).

Alle drei Substanzen können im Serum nachgewiesen werden. Nach einmaligem Konsum liegt die Konzentration an THC im Serum bei den meisten Menschen nach acht Stunden wieder unter einem Wert von 1 ng/ml. OH-THC ist einige Zeit länger nachweisbar, THC-COOH durchaus einige Tage. Die meisten Dauerkonsumierenden hingegen weisen auch sehr lange nach dem letzten Konsum hohe Werte an THC, OH-THC und THC-COOH im Serum auf, selbst wenn sie nicht mehr unter dem Einfluss der Substanz stehen [3]. Ist die Konzentration aller drei Substanzen im Serum bekannt, so kann grob abgeschätzt werden, wie lange der Konsum zurückliegt beziehungsweise ob noch eine aktuelle Beeinflussung vorliegt [4].

Im Urin findet sich nur THC-COOH. Bei einmaligem Konsum ist THC-COOH auch im Urin nur relativ kurz nachweisbar [5]; bei chronisch Konsumierenden fällt der Nachweis für THC-COOH im Urin aber unter Umständen noch mehrere Wochen lang positiv aus, obwohl kein neuer Konsum mehr stattgefunden hat.Manchmal hilft es, die im Urin gemessene Konzentration von THC-COOH auf einen Kreatininwert von 100 mg/dl zu normieren [6]. Dadurch kann grob abgeschätzt werden, ob ein neuerlicher Konsum stattgefunden hat oder nicht (Abb. 2).

Diese Vorgehensweise ist jedoch nur unter Vorbehalt zu empfehlen. Insbesondere muss berücksichtigt werden, dass bei stark verwässerten Urinproben (Kreatinin unterhalb 20 mg/dl) negative Messergebnisse keinerlei Aussagekraft besitzen.

Soll abgeschätzt werden, ob eine akute Beeinflussung durch Cannabis vorliegt, sollte immer Serum untersucht werden. Doch können nur die chromatographischen Messverfahren zwischen THC, OH-THC und THC-COOH unterscheiden. Die immunologischen Messverfahren wurden nämlich für den Nachweis von THC-COOH im Urin entwickelt. Werden sie dennoch für die Untersuchung von Serum verwendet, kann lediglich nachgewiesen werden, dass irgendwann einmal ein Konsum stattgefunden hat; darüber hinaus haben sie keinerlei Aussagekraft.

Geht es dagegen um die Frage der Abstinenz, so eignen sich die immunologischen Messverfahren hervorragend – sie sind noch dazu schnell und kostengünstig. Ob der Konsum passiv oder aktiv erfolgte und ob es sich um einen einmaligen Konsum vor wenigen Stunden handelte oder um einen Dauerkonsum, der schon vor mehreren Wochen eingestellt wurde, kann mithilfe von Urinuntersuchungen prinzipiell nicht entschieden werden.

Nicht genug, dass für eine korrekte Interpretation von Cannabiswerten im Serum, Urin oder seltener in Haaren im Klinikalltag kaum Zeit bleibt, es kommt noch hinzu, dass seit einigen Jahren vermehrt synthetische Cannabinoide konsumiert werden. 2008 wurden erstmals solche synthetischen Cannabinoide in Kräutermischungen nachgewiesen („Spice“) [2]. Bei den synthetischen Cannabinoiden handelt es sich um Cannabisrezeptor-Agonisten, deren chemische Struktur zwar keine Ähnlichkeit mit THC aufweist, die aber sehr wohl ein ähnliches Wirkungsmus­ter aufweisen. Hinsichtlich einer Intoxikation sind sie jedoch kritischer zu betrachten als THC. Der Grund hierfür liegt in einer anderen Rezeptoraffinität [6]. Es kommt vor, dass Personen davon ausgehen, Cannabis konsumiert zu haben, dann aber bewusstlos ins Krankenhaus eingeliefert werden. In Wirklichkeit hatten sie ein mit einem synthetischen Cannabinoid versehenes Präparat konsumiert. Mit immunologischen Messverfahren können die synthetischen Cannabinoide nicht erfasst werden, und auch die Erfassung mithilfe chromatographischer Messverfahren ist nur in sehr wenigen Laboren möglich. Die Analytik synthetischer Cannabinoide – wie auch aller anderen neuen psychoaktiven Substanzen – stellt unter anderem deshalb eine so große Herausforderung dar, weil es inzwischen eine so große Vielzahl davon gibt und immer wieder neue im Umlauf sind. Wenn sie schon etwas länger auf dem Markt sind und ihre Schädlichkeit hinreichend belegt ist, werden die synthetischen Cannabinoide üblicherweise dem Betäubungsmittelgesetz (BtMG) unterstellt. Wenn sie ganz neu sind, fallen sie normalerweise unter die Regelungen des Neue-psychoaktive-Stoffe-Gesetzes (NpSG).

Eine Besonderheit stellen die semisynthetischen Cannabinoide dar. Hierbei handelt es sich um Substanzen, deren chemische Struktur dem THC ähnelt. Obwohl es noch sehr wenige Daten zur Wirkung von semisynthetischen Cannabinoiden gibt, spricht vieles dafür, dass sie auch hierbei dem THC ähneln. Das erste gemeldete semisynthetische Cannabinoid in der EU war 2022 Hexahydrocannabinol (HHC). Bei HHC handelt es sich um ein weißes Pulver, dessen chemische Struktur bis auf zwei zusätzliche Wasserstoffatome mit der von THC identisch ist (Abb. 1).

Im Gegensatz zu den synthetischen Cannabinoiden werden die semisynthetischen Cannabinoide oder zumindest das HHC durch immunologische Messverfahren erfasst. Wenn also ein positives Messergebnis aus einem immunologischen Messverfahren nicht mithilfe eines chromatographischen Messverfahrens bestätigt werden kann, sollte daran gedacht werden, dass das chromatographische Messverfahren eventuell noch nicht an die semisynthetischen Cannabinoide angepasst wurde. Seit 26.06.2024 sind die semisynthetischen Cannabinoide dem NpSG unterstellt.

Amphetamine

Bei den Amphetaminen handelt es sich um eine sehr große Wirkstoffgruppe. Die bekanntesten Vertreter sind das Amphetamin selbst, Methamphetamin und Methylendioxymethylamphetamin (MDMA). Straßennamen sind zum Beispiel Speed oder Pep, Crystal Meth oder Meth und Ecstasy. Tatsächlich jedoch umfasst die Wirkstoffgruppe der Amphetamine sehr viel mehr Substanzen. Strukturell leiten sie sich alle von Phenethylamin ab (Abb. 3).

Die Amphetamine werden zu einem guten Teil unverändert über den Urin ausgeschieden. Die Nachweisbarkeit beträgt dabei wenige Tage und ist abhängig vom pH-Wert des Urins, da Amphetamine schneller eliminiert werden, wenn der Urin sauer ist.

Bei den immunologischen Messverfahren für Amphetamine handelt es sich um Gruppentests; das bedeutet, dass sie dazu entwickelt wurden, möglichst viele Substanzen aus der Substanzgruppe zu erfassen. Dies hat zur Folge, dass die immunologischen Messverfahren auch dann sehr oft ein positives Messergebnis ergeben, wenn in der Probe tatsächlich gar keine Substanz aus der Gruppe der Amphetamine vorliegt. Um im Klinikalltag den Patient:innen nicht allzu oft einen falschen Konsum zu unterstellen, werden die Cut-off-Werte recht hoch angesetzt. Dies hat wiederum zur Folge, dass ein Konsum von Amphetaminen oftmals nicht erkannt wird. Die chromatographischen Verfahren können hierbei sehr viel zuverlässigere Auskunft geben, wobei sie oftmals auch nur dafür entwickelt wurden, Amphetamin, Methamphetamin, MDMA und Methylendioxyamphetamin (MDA) zu detektieren.

Eine Besonderheit bei den Amphetaminen ist, dass einige Substanzen aus dieser Wirkstoffgruppe auch als Medikamente verschrieben werden. Das ist zum einen Bupropion, ein Antidepressivum, das tatsächlich bei den allermeisten immunologischen Messverfahren zu einem positiven Messergebnis für Amphetamine führt. Zum anderen ist es so, dass Amphetamin entweder selbst oder als Lisdexamphetamin bei Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) verschrieben wird. Bei diesen Medikamenten handelt es sich um enantiomeren­reines D-Amphetamin (S-Amphetamin; Stereozentrum in Abb. 3 mit Stern markiert). Ob eine Person nun Straßenamphetamin oder das Medikament eingenommen hat, kann also theoretisch durch eine enantioselektive Analyse geklärt werden. Dies ist nur mithilfe spezieller chromatographischer Verfahren möglich, die im Klinik­alltag normalerweise nicht zur Verfügung stehen.

Ähnlich wie bei den synthetischen Cannabinoiden gibt es aus der Gruppe der Amphetamine zahlreiche Vertreter, die als neue psychoaktive Substanzen auf dem Markt sind, sogenannte Designer-Amphetamine oder Designer-Stimulantien. Sie werden unter Bezeichnungen wie Badesalz, Papageienkäfigreiniger, Pflanzennahrung oder Forschungschemikalien vermarktet. In ihrer Wirkung ähneln sie dem Amphetamin. Nur wenige Kliniklabore in Deutschland sind in der Lage, sie mithilfe eines chromatographischen Verfahrens zu erfassen.

Opioide

Auch bei den Opioiden handelt es sich um eine große Wirkstoffgruppe, die darüber definiert ist, dass es sich um Opioidrezeptor-Agonisten oder -Antagonisten handelt. Opiate im engeren Sinne sind diejenigen Opioide, die aus dem Milchsaft des Schlafmohns gewonnen werden, also Morphin, Codein und Dihydrocodein. Auch Heroin ist ein Opiat und wird aus Morphin hergestellt. Im Körper wird Heroin sehr schnell zu 6-Monoacetylmorphin und weiter zu Morphin abgebaut.

Bei den immunologischen Messverfahren handelt es sich in der Regel um Messverfahren für Opiate. Diese erfassen dann oftmals auch nur Morphin, Codein und Dihydrocodein. Die übrigen Opioide ergeben kein positives Messergebnis. Die Schwierigkeit bei diesem Gruppentest liegt darin, dass er oftmals ein positives Messergebnis liefert, obwohl in der Probe gar kein Opiat vorliegt und andererseits aber niedrige Konzentrationen nicht angezeigt werden. Für wenige andere Opioide stehen eigene immunologische Messverfahren zur Verfügung, so für die Substitutionsmedikamente Methadon und Buprenorphin. Methadon liegt im Urin als EDDP vor – das verwendete immunologische Messverfahren sollte also EDDP nachweisen. Die meisten anderen Opioide und vor allem diejenigen, die als neue psychoaktive Subs­tanzen konsumiert werden, müssen mithilfe chromatographischer Messverfahren erfasst werden.

Cocain

Cocain wird im Körper zu zahlreichen Metaboliten abgebaut; Benzoylecgonin ist dabei der Hauptmetabolit. Eine Besonderheit ist das Abbauprodukt Cocaethylen: Es entsteht, wenn gleichzeitig mit dem Konsum von Cocain auch Alkohol konsumiert wird (Abb. 4).

Cocain selbst, Benzoylecgonin, Cocaethylen und die übrigen Abbauprodukte können im Serum nachgewiesen werden; im Urin findet sich kein Cocain mehr. Die immunologischen Messverfahren sind für Benzoylecgonin gemacht, der Nachweis gelingt sehr zuverlässig. Im Klinikalltag müssen die chromatographischen Verfahren nur zum Einsatz kommen, wenn wirklich sehr geringe Konzentrationen an Cocain oder Benzoylecgonin nachgewiesen werden müssen oder wenn aus irgendeinem Grund die Konzentration der anderen Abbauprodukte relevant ist. In der Praxis ist das meist nur bei der Untersuchung von Haaren der Fall, um nämlich einen Konsum von einer Kontamination der Haare von außen zu unterscheiden.

Benzodiazepine

Bei den Benzodiazepinen handelt es sich um eine sehr große Wirkstoffgruppe. Ihre Vertreter sind oft Medikamente; daher wurden die Besonderheiten der Benzodia­zepine schon im Artikel über „Medikamente in der Klinischen Toxikologie“ in dieser Trillium-Ausgabe erörtert. Hier geht es vor allem darum, dass die verschiedenen Benzodiazepine sehr unterschiedliche Halbwertszeiten besitzen und dass ihre Abbauprodukte oft selbst wieder zur Gruppe der Benzodiazepine gehören. Dies hat zur Folge, dass die immunologischen Messverfahren oft noch lange nach der letzten Einnahme eines Benzodiazepins ein positives Messergebnis anzeigen. Ergänzend sei an dieser Stelle nur noch erwähnt, dass es auch eine Reihe von Benzodiazepinen gibt, die nicht als Medikamente zugelassen sind, sondern als neue psychoaktive Subs­tanzen verkauft werden [7]. Oft zeigen die immunologischen Messverfahren ein positives Messergebnis beim Vorliegen solcher Benzodiazepine. Da aber die chromatographischen Messverfahren immer nur eine Auswahl an Benzodiazepinen erfassen und sich die meisten Labore bei ihrer Auswahl daran orientieren, welche Benzodiazepine als Medikamente zugelassen sind, werden diejenigen Benzodiazepine, die keine Medikamente sind, oft nicht erfasst.

Fazit

Der Drogenmarkt befindet sich in einem stetigen Wandel. Es kann davon ausgegangen werden, dass alles, was psychoaktiv ist, auch konsumiert wird – ob klassische Drogen, Halluzinogene, neue psychoaktive Substanzen, pflanzliche Wirkstoffe oder auch Lachgas und Gamma-Hydroxybutyrat (GHB). Im vorliegenden Überblick konnte nur auf die allerwichtigsten Fallstricke hingewiesen werden, die beim Nachweis des Drogenkonsums auftreten können. Zusammengefasst hängt der Erfolg eines Nachweises davon ab, was und wie viel konsumiert wurde, in welcher Matrix nach den Drogeninhaltsstoffen gesucht wird und mit welcher Methode der Nachweis geführt wird. Im Zweifelsfalls sollte immer der Rat des Labors eingeholt werden.