Molekulare Marker sind in der Krebsmedizin ein wichtiges Werkzeug zur Unterstützung von Therapientscheidungen. Inwieweit das Konzept künftig auch beim nicht resezierbaren oder metastasierten malignen Melanom nutzbar sein könnte, verdeutlichte Prof. Christoffer Gebhardt, Hamburg, bei einem Symposium im Rahmen der ADO-Jahrestagung.
Üblicherweise werden Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation nach seiner Darstellung bis zur Therapieresistenz mit den Wirkstoffen Dabrafenib und Trametinib behandelt. Die Kombinationstherapie bewirkt eine doppelte Blockade des MAPK-Signalwegs durch die gleichzeitige BRAF- und MEK-Inhibition. Im Rahmen der CAcTUS- Studie wird nunmehr untersucht, inwieweit zirkulierende Tumor-DNA als Biomarker dafür herangezogen werden kann, ab wann ein Switch von der targeted therapy zur Immuntherapie angezeigt ist.
An der randomisierten Biomarker-getriebenen Phase-II-Studie nehmen 40 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom teil. Präklinischen Beobachtungen zufolge forcierte die BRAF-Inhibition Immunreaktionen im Tumorumfeld. Steigende Spiegel an zirkulierender Tumor-DNA im Blut ctDNA) scheinen dabei einen Tumorprogress anzuzeigen. Diese Beobachtung kann vermutlich als Therapie-Monitoring und untertützend bei der Therapieentscheidung hin zu einem Switch der Behandlung mit Ipilimumab und Nivolumab dienen. Steigt die ctDNA, sollte vor Therapieumstellung dieser Befund nach ein bis zwei Wochen erneut kontrolliert werden, um falsch-positive Ergebnisse auszuschließen, so Gebhardt. Die Zulassung der Kombinationstherapie mit Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (Mekinist®) erfolgte auf Basis der Ergebnisse der Phase-III-Studien COMBI-d und COMBI-v. In der doppelblinden randomisierten COMBI-d-Studie waren zunächst Patienten mit nicht vorbehandeltem BRAF-mutiertem nicht resezierbarem (Stadium IIIC) oder metastasiertem (Stadium IV) Melanom eingeschlossen worden. Sie erhielten randomisiert entweder Dabrafenib in Kombination mit Trametinib oder Dabrafenib und Placebo. Es zeigte sich eine signifikante Überlegenheit der Kombination. In der offenen randomisierten COMBI-v-Studie wurde die Therapie mit Dabrafenib und Trametinib in der Erstlinie mit Vemurafenib als Monotherapie verglichen. Auch hier erwies sich die Kombination von Dabrafenib mit Trametinib als signifikant überlegen. Eine aktuelle Analyse der retro-spektiv gepoolten Daten aus COMBI-d und COMBI-v dokumentiert eine 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 34 %. Eine Subgruppenanalyse dieser Daten deutet zudem an, dass vor allem Patienten mit einem LDH-Spiegel unterhalb der normalen Obergrenze von der Kombinationstherapie profitieren. Bei diesem Kollektiv betrug die 5-Jahres-Überlebensrate 43 %.
Christine Vetter
