Die Behandlung von Patienten mit CML in der chronischen Phase, die resistent oder intolerant gegenüber TKI sind, ist deutlich schwieriger als in früheren Linien. Die Effektivität der eingesetzten TKI nimmt mit jeder neuen Therapielinie weiter ab. Unverträglichkeiten gegen die TKI-Therapie nehmen hingegen im Verlauf zu. Bosutinib ist der einzige Zweitgenerations-TKI, der in prospektiven Studien eine klinische Wirksamkeit bei CML-Patienten gezeigt hat, die mit mindestens zwei TKI vorbehandelt wurden [1]. Asciminib ist der erste Vertreter der Wirkstoffgruppe der STAMP-Inhibitoren, die mit zugelassenen TKI zwar das Zielmolekül BCR-ABL1 gemeinsam haben, ansonsten aber mit einem neuen Wirkmechanismus aufwarten. Ihre Zielstruktur ist nicht die ATP-Bindungsstelle von BCR-ABL1, an die die bislang verfügbaren TKI binden, sondern die Myristoyl-Bindungstasche des Proteins.
Nachdem Phase-I-Daten auf eine Wirksamkeit von Asciminib bei CML-Patienten hingewiesen hatten, die mit konventionellen TKI nur unzureichend behandelt werden können [3], wurde die Phase-III-Studie ASCEMBL aufgelegt. Die laufende Studie evaluiert die Wirksamkeit und Sicherheit von Asciminib im direkten Vergleich zum Bosutinib bei CML-Patienten nach Versagen von mindestens zwei TKI-Vortherapien. Prof. Dr. Andreas Hochhaus, Jena, stellte die Ergebnisse der Untersuchung im Rahmen der Late Breaking Abstracts Session beim ASH-Meeting 2020 vor [2].
233 Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten (BCR-ABL1IS-Werte bei Therapiebeginn > 0,1 %, keine T315I- oder V299L-Resistenzmutationen im BCR-ABL1-Gen), erhielten 2:1-randomisiert entweder Asciminib (40 mg 2 x tgl.; n = 157) oder Bosutinib (500 mg 1 x tgl.; n = 76). Beide Behandlungsgruppen wiesen vergleichbare Basischarakteristika auf, doch hatten die Patienten der Asciminib-Gruppe seltener ihre letzte TKI-Therapie wegen Ineffektivität abgebrochen (60,5 % vs. 71,1 %) und waren auch seltener mit ≥ 3 Therapielinien vorbehandelt (47,8 % vs. 60,5 %). Primärer Endpunkt war die MMR-Rate (BCR-ABL1IS ≤ 0,1 %) nach 24 Wochen, sekundäre Endpunkte u. a. Sicherheit, Verträglichkeit, zytogenetisches Ansprechen sowie progressionsfreies und Gesamtüberleben.
Die beim ASH präsentierte Auswertung erfolgte nach einem medianen Follow-up von knapp 15 Monaten bezogen auf den Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Datenschnitt (25. Mai 2020) standen noch doppelt so viele Patienten im Asciminib-Arm im Vergleich zum Bosutinib-Arm unter Therapie (61,8 % vs. 30,3 %), bei einer medianen Expositionsdauer von 43,4 vs. 29,2 Monaten.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt. Laut Hochhaus betrug die MMR-Rate nach 24 Wochen 25,5 % für Asciminib gegenüber 13,2 % unter Bosutinib.
