In die Therapiesequenz des Prostatakarzinoms könnte bald ein neuer Schritt eingefügt werden: Patienten mit biochemischem Progress unter Androgen-Deprivationstherapie (ADT) und einer raschen PSA-Verdopplungszeit (PSADT) erhielten in einer Studie den neuen Androgenrezeptor-Inhibitor der nächsten Generation Apalutamid – ohne zuvor den Nachweis von Fernmetastasen mittels Bildgebung abzuwarten. Die Wirksamkeit überzeugte: In den USA ist das neue Medikament bereits Standard für die Behandlung von Männern mit einem nicht-metastasierten kastrationsresistenten Hochrisiko-Prostatakarzinom (CRPC), in Europa ist die Zulassung beantragt.
Steigt der PSA-Wert trotz andauernder ADT an, wird diese bislang fortgeführt, bis mittels Bildgebung Fernmetastasen nachweisbar sind. Erst dann wird ein für das metastasierte CRPC zugelassenes Medikament hinzugenommen. Gleichzeitig ist bekannt: Je schneller der PSA-Wert bei einem biochemischen Progress ansteigt, desto höher ist das Risiko für das baldige Auftreten von Metastasen und damit das Versterben des Patienten. Für solche Hochrisiko-Patienten gab es in diesem Stadium bisher keine Therapieoption.
Verzögerung der Metastasierung
Mit Apalutamid soll nun die Bildung der Metastasen verhindert oder zumindest verzögert werden, wie Prof. Dr. Peter Hammerer, Braunschweig, erläuterte. In die doppelblinde, kontrollierte, randomisierte SPARTAN-Studie wurden 1.207 Patienten mit CRPC eingeschlossen, bei denen die PSADT maximal 10 Monate betrug, bei denen aber noch keine Fernmetastasen nachweisbar waren (Lymphknoten-Metastasen < 2 cm unterhalb der Gabelung der Arteria iliacae [N1-Stadium] waren erlaubt). Die Patienten erhielten im Verhältnis 2 : 1 entweder Apalutamid (240 mg täglich; n = 806) oder Plazebo (n = 401); bei allen wurde die ADT fortgeführt. Der primäre Endpunkt war das metastasenfreie Überleben (MFS). Wie Prof. Dr. Boris Hadaschik, Essen, ausführte, erlaubt dieser primäre Endpunkt zwar eine frühe Aussage über einen Therapieeffekt, allerdings ist unklar, ob eine Korrelation zum Gesamtüberleben besteht. Um Letzterem noch ein wenig näher zu kommen, wurde als exploratorischer Endpunkt zusätzlich das zweite progressionsfreie Überleben (PFS2) beurteilt, also die Zeit von der Randomisierung bis zu einem Progress unter Erstlinientherapie des metastasierten CRPC.
Das mediane Alter der Patienten betrug 74 Jahre, sie hatten die Diagnose eines Prostatakarzinoms vor knapp acht Jahren erhalten, und der PSA-Wert stieg mit einer medianen PSADT von 4,4 Monaten rasch an. Die Ergebnisse: Das mediane MFS betrug bei Patienten unter Apalutamid 40,5 Monate im Vergleich zu 16,2 Monaten unter Plazebo. Das entspricht einer Verlängerung um gut zwei Jahre und damit einer hochsignifikanten Reduktion des Risikos für Fernmetastasen oder Tod um 72% (Hazard Ratio 0,28; p < 0,001). Dieser Vorteil wurde konsistent über alle Subgruppen hinweg beobachtet. Aus Sicht von Hadaschik ist die Zeit bis zur symptomatischen Progression (skelettbezogene Ereignisse, Schmerzprogression oder klinische Verschlechterung mit erforderlicher Intervention) klinisch relevanter – hier ergab sich eine 55%ige Risikoreduktion zugunsten von Apalutamid (HR 0,45; p < 0,001). Die Apalutamid-Therapie zeigte zudem eine Risikoreduktion um 51% für das PFS2 – und zwar selbst in Anbetracht der Tatsache, dass die überwiegende Mehrheit der Patienten im Plazebo-Arm eine Folgetherapie erhielt. Das mediane Gesamtüberleben war zum letzten Auswertungszeitpunkt nach rund 3,5 Jahren noch in keinem der beiden Arme erreicht [1].
Gute Verträglichkeit
Apalutamid wurde gut vertragen. Als für den Urologen ungewohnte Nebenwirkungen nannte Hadaschik Hautausschläge bei knapp einem Viertel der Patienten, die aber in aller Regel gut behandelbar seien. Zudem traten unter Apalutamid mehr Frakturen auf als unter Plazebo – hier müsse verstärkt auf eine geeignete Prophylaxe geachtet werden.
In den USA wurde Apalutamid bereits in die aktualisierten Leitlinien aufgenommen und ist neuer Standard für die Behandlung von Männern mit einem Hochrisiko für ein nicht-metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom [2, 3].
Anne Benckendorff
Pipeline-Presseworkshop „Janssen in der Onkologie: Aktuelle Daten zur Therapie des nicht-metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms mit Apalutamid“ am 23.05.2018 in Frankfurt am Main, veranstaltet von Janssen-Cilag GmbH, Neuss.
