Diagnostik häufiger rheumatologischer Erkrankungen - Was kann das Labor?

Eine stringente Diagnose rheumatologischer Erkrankungen erfordert eine gute Anamnese und eine gute klinische Bewertung von körperlichen Befunden, Bildgebung sowie eine passende Labordiagnostik. In diesem Artikel sollen wesentliche Aspekte der wichtigsten rheumatologischen Erkrankungen vorgestellt und die Auswahl und Interpretation wichtiger Laborparameter diskutiert werden.

Rheumatoide Arthritis

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist die häufigste autoimmunologisch bedingte Gelenkerkrankung mit einer Prävalenz von rund 1 % der Bevölkerung [1]. Aufgrund der Autoimmunreaktion im Bereich der Synovialis kommt es zur Einwanderung von Immunzellen und zur Aktivierung von lokalen Fibroblasten. Dies führt schließlich zur Formation eines sogenannten Pannus, der tumorähnlich in Knorpel und Knochen vorwächst und dabei charakteristische Zerstörungsmuster hervorruft [1]. Es entstehen Erosionen v. a. lateral am Gelenkspalt sowie Veränderungen am Sehnenapparat mit der Folge von Fehlbelastung und Fehlhaltung (u. a. Schwanenhalsdeformitäten, Ulnardeviation und Knopflochdeforma­tion). Klassisch handelt es sich bei der RA um eine chronische Polyarthritis mit symmetrischem Befall der kleinen Gelenke der Hand mit Aussparung der DIP (distale Interphalangealgelenke) und meist auch des Daumens [2]. Häufig befallen sind MCPII (Metaphalangealgelenk des zweiten Fingers) und PIP (proximale Interphalangealgelenke). Weitere Prädilektionsstellen sind der Processus styloideus ulnae (PSU) sowie die Sehnen, zum Beispiel die Sehne des Extensor-carpiulnaris-Muskels (ECU). Die RA ist aber nicht nur eine Erkrankung der Gelenke, sondern – wie alle rheumatologischen autoinflammatorischen und autoimmunen Erkrankungen – eine systemische chronische Entzündung mit allen negativen Folgen, zum Beispiel einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, der Entwicklung einer Insulinresistenz, Knochenabbau mit Gefahr der Osteoporose, erhöhter Infektneigung, einem höheren Risiko für Malignome wie Lymphome, chronischer Überaktivität des sympathischen Nervensystems sowie  der Entwicklung von chronischen Schmerzen [3, 4]. Durch eine adäquate, möglichst frühe effektive Entzündungshemmung mittels immunsuppressiver (z. B. kurzzeitige Steroidgabe) und immunmodulierender Medikamente (Disease Modifying Antirheumatic Drugs; DMARD) lassen sich viele der systemischen Folgen vermindern und die Gelenkzerstörung stoppen. In den aktuellen Klassifikationskriterien der RA wird eine Diagnose wahrscheinlicher, wenn viele kleine Gelenke eine Arthritis zeigen, diese Entzündungen schubweise oder kontinuierlich länger als sechs Wochen bestehen (Abgrenzung zur reaktiven Arthritis), erhöhte Entzündungswerte (CRP, BSG) vorliegen und/oder typische Autoantikörper nachweisbar sind, wie der Rheumafaktor (RF) und/oder Antikörper gegen „Cyclic Citrullinated Peptide“ (CCP; siehe unten) [2].

Polylmyalgia rheumatica

Die Polylmyalgia rheumatica (PMR) ist eine Erkrankung des höheren Alters (> 60 Jahre). Sie zeigt ein charakteristisches klinisches Erscheinungsbild mit Schmerzen in Form von Arthralgien und Myalgien betont im Schultergürtel- und Beckengürtelbereich [5]. Pathophysiologisches Korrelat sind meist Sehnenentzündungen oder Bursitiden in diesen Bereichen. Der Allgemeinzustand der Betroffenen ist eingeschränkt, und es besteht meist eine ausgeprägte Morgensteifigkeit. Autoimmunbedingte Entzündungen der Gelenke kommen nicht vor, und die Anti­körperdiagnostik vor allem auf RF und CCP als wichtige Abgrenzung zur RA ist negativ. Entzündungswerte sind allerdings erhöht. Wichtige Differenzialdiagnosen sind hämatoonkologische Erkrankungen mit para­neoplastischen Arthralgien und Myalgien sowie Infektio­nen, zum Beispiel Endokarditis lenta. Das sehr gute und rasche Ansprechen der PMR auf eine niedrig dosierte Prednisolon-Therapie mit maximal 15–20 mg/Tag trägt ebenfalls zur Diagnosefindung bei und grenzt die PMR auch meist gegenüber einer in 17 bis 66 % der Fälle gleichzeitig vorliegenden Riesenzellartheriitis ab [6]. Eine RZA sollte aktiv bei jeder Neudiagnose einer PMR ausgeschlossen werden aufgrund der Notwendigkeit einer aggressiveren Therapie und der Gefahr von neurologischen bzw. ophtalmologischen Komplikationen, zum Beispiel AION (anteriore ischämische Optikusneuropathie) mit Sehverlust. Ein sogenannter polymyalgieformer Beginn einer RA ist ebenfalls möglich, und die initiale PMR-Symptomatik kann sich im Verlauf bei positiven Antikörpern und auftretenden Gelenkentzündungen als RA entpuppen.

Psoriasis-Arthritis mit SpA

Eine weitere häufige rheumatologische Erkrankung ist die Psoriasis-Arthritis (PsA). Diese tritt bis auf wenige Ausnahmen zusammen mit einer Hautpsoriasis auf und ist durch Entzündungen im Bereich von Gelenken charakterisiert, wobei es nicht zur Pannusbildung, sondern meist zu einer Entzündung im Bereich von Enthesen (Enthesitis) kommt [7]. Das Verteilungsmuster dieser Arthritiden ist verschieden von der RA. Es kann sich um eine Oligoarthritis mit initialem Befall eher großer Gelenke, zum Beispiel von Knie oder Hüfte, handeln, aber auch die Finger- und Zehengelenke können betroffen sein [7]. Im Gegensatz zur RA lassen sich hier häufig Entzündungen im Bereich der DIP-Gelenke finden. Es kann auch zur sogenannten Daktylitis kommen, was einer Entzündung des gesamten Fingers oder Zehs, also einem „Befall im Strahl“, entspricht. Auch typische Nagelveränderungen (Tüpfelnägel, Ölflecken, DD: Mykose) können im Sinne einer Enthesitis des Nagelbetts interpretiert werden [7]. Aufgrund der Möglichkeit eines Mitbefalls von Strukturen der Wirbelsäule (axiale Beteiligung) in Form von Enthesitiden zwischen Bandscheibe und Wirbelkörper, im Bereich des Iliosakralgelenks oder im Bereich der Längsbänder gehört die PsA zum Formenkreis der Spondyloarthritiden (SpA) [8]. Weitere Autoimmunerkrankungen aus dieser Gruppe mit ähnlichem Befallsmuster an der Wirbelsäule sind die ankylosierende Spondylitis (M. Bechterew), die SpA assoziiert mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung (CED), die reaktive Arthritis sowie die autoimmunbedingte Uveitis [8]. Diese Erkrankungsgruppe ist per definitionem seronegativ, das heißt, es sind keine Autoantikörper nachweisbar, die mit einer Arthritis assoziiert sein können (z. B. RF und CCP). Ebenso wie bei der RA sind auch die PsA und die SpA als systemische Entzündung zu werten mit allen negativen Folgen – wie oben beschrieben. Da es sich um Enthesitiden handelt, ist die Heftigkeit der systemischen Entzündungsreaktion je nach Ausprägung des Befalls unterschiedlich und reicht von grenzwertiger bzw. nicht nachweisbarer systemischer Entzündung bis hin zu deutlich erhöhten Entzündungsmarkern. Als gemeinsamer genetischer Marker dieser SpA-Erkrankungsgruppe kann der Nachweis des Gens HLA-B27 hilfreich in der Diagnosestellung sein (siehe unten) [8].

Kollagenosen

Auch bei den Kollagenosen [9–11] handelt es sich um eine Erkrankungsgruppe, die dadurch gekennzeichnet ist, dass meist nicht Entzündungen am Gelenk (Arthritis) im Vordergrund stehen, sondern Auto­immunität im Bereich anderer Organe. Wichtige Organmanifestationen sind eine Entzündung von Lungengewebe mit nachfolgender oder primärer Fibrose, eine Entzündung oder Funktionsstörung im Bereich der Niere, Serositiden, Myositiden und Vaskulitiden sowie neuronale Schädigung peripher wie zentral. Beschwerden im Bereich der Gelenke treten ebenfalls auf, sind aber meist als Arthralgien und nicht als Arthritiden ausgeprägt.

Sowohl in welcher Form die Autoimmunität dominiert (primäre Fibrose bei der Sklerodermie, primär, auch Komplement- und Antikörperkomplex-vermittelte Entzündung beim systemischen Lupus) als auch die dominanten Manifestationsmus­ter wie Haut (Sklerodaktylie), Gefäße (Regulationsstörung mit z. B. Raynaud-Syndrom), Lunge (SSc-ILD; systemische Sklerose mit interstitieller Lungenerkrankung), Niere (Gefäßregulationsstörung und Sklerose), Verdauungstrakt (Sklerose und Störung der Motilität und des Reizleitungssystems) und Herzreizleitung bei der Sklerodermie oder Niere (Lupusnephritis), Haut (Schmetterlingserythem), Lunge (NSIP; nichtspezifische interstitielle Pneumonie) und Gehirn (Vaskulitis, ZNS-Lupus) beim systemischen Lupus oder Drüsen mit Sicca-Symptomatik an Auge und Mund beim Sjögren-Syndrom definieren die einzelnen Erkrankungen. Aber auch eine Mischung der Symptomatik ist möglich (Mischkollagenosen). Zur Einordnung und Diagnosestellung sind Autoantikörper gegen nukleäre Autoantigene hilfreich. Als Screeningtest und damit Markerautoantikörper für Kollagenosen dienen hierbei die antinukleären Antikörper (ANA) sowie die Differenzierung dieser ANAs und die Bestimmung des ENA-Profils (siehe unten).

Vaskulitiden

Vaskulitiden sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die alle eine immunologisch bedingte Entzündung von Gefäßen beschreiben [12]. Vaskulitiden können neben dem Befall weiterer Organe im Rahmen von Kollagenosen auftreten (Vaskulitis assoziiert mit Systemerkrankungen), bilden jedoch eine eigene Gruppe von Erkrankungen, da es auch Formen gibt, die primär Gefäße betreffen. Vaskulitiden werden nach der Größe (klein, mittel, groß) sowie der Art der befallenen Gefäße (venös, arteriell) differenziert. Eine wichtige Untergruppe bilden die antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA)-assoziierten Vaskulitiden, die aus der Granulomatose mit Polyangiitis (GPA; früher als Wegener-Granulomatose bezeichnet), eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA; früher als Churg-Strauss-Syndrom bezeichnet) und der mikroskopischen Polyangiitis (MPA) besteht [13]. Typisch ist, dass diese Erkrankungen über die übermäßige Aktivierung von Neutrophilen am Gefäß-Endothel oder durch übermäßig viele gewebeschädigende Eosinophile vor allem kleinere arterielle Gefäße (Kleingefäßvaskulitis) schädigen und damit u. a. zu charakteristischen Schäden an Lunge, Niere und Nervensys­tem führen können. Im Serum sind meist (GPA ≥ MPA > EGPA) ANCA nachweisbar (siehe unten). Die anderen, nicht ANCA-assoziierten Vaskulitiden sind zum Teil durch andere charakteristische Laborparameter mitdefiniert, z. B. Kryoglobuline bei der Kryoglobulin-assoziierten Vaskulitis, Anti-Basalmembran-Antikörper beim Goodpasture-Syndrom, eine IgA-Erhöhung bei der IgA-assoziierten Vaskulitis, eine Komplementerniedrigung bei der Immunkomplex-assoziierten Vaskulitis oder genetische Marker wie HLA B51 beim M. Behcet (Kapillaritis im venösen und arteriellen System) [12].

Myositiden

Eine weitere wichtige Gruppe von Auto­immunerkrankungen bilden die Myositiden. Sie sind charakterisiert durch eine immunologische Attacke der Muskulatur mit nachfolgendem Muskelzerfall [14]. Wie bei den Vaskulitiden gibt es Formen, die im Rahmen einer Kollagenose mit auftreten können, aber auch eigenständige Erkrankungen, die primär die Muskulatur betreffen [14]. Für diese Formen der Myositis ist der Befall der proximalen Arm- und Beinmuskulatur charakteristisch im klinischen Erscheinungsbild. Neben Schmerzen (Myalgien) kommt es durch den Muskelverlust zum Kraftverlust. Dies kann nicht nur an den Extremitäten ein Problem sein, sondern betrifft gelegentlich auch die Speiseröhre bis zur Unfähigkeit zur Nahrungsaufnahme. Neben der Muskulatur können bestimmte Formen der Myositiden (Anti-Synthetase-Syndrome, z. B. Jo-1-Syndrom) auch die Lunge befallen und zu einer Entzündung führen, die zusammen mit der Schwächung der Muskelatempumpe in eine respiratorische Insuffizienz münden kann [15].

Hilfreiche Laborparameter

Man sollte grundsätzlich immer versuchen, anhand einer charakteristischen klinischen Erscheinung auch die Labor­dia­gnostik gezielt durchzuführen. Neben der Bestimmung von Routinelaborparametern wie Blutbild, Differenzialblutbild und Nierenparametern einschließlich Urinstatus und Leberwerten können Differenzialdia­gnosen durch Bestimmung spezifischer Parameter näher eingegrenzt werden. Sie werden hier in Tabellenform präsentiert (siehe Tab. 1).

Tab. 1: Wichtigste Laborparameter für die Diagnostik und Therapie rheumatologischer Erkrankungen.

Generelle Vorbemerkung

Es ist zu beachten, dass Autoantikörper immer auch unspezifisch und/oder temporär, zum Beispiel postinfektiös, bei Menschen nachgewiesen werden können und nicht zwangsläufig bedeuten, dass eine manifeste Autoimmunerkrankung vorliegen muss. Wir alle produzieren viele natürliche Autoantikörper, die keinen Krankheitswert haben, sondern im Gegenteil wichtige immunregulative Funktionen aufweisen [16]. Das alleinige Auftreten von Autoantikörpern stellt deshalb ohne entsprechende Klinik in der Regel keine Behandlungsindikation dar. Eine Ausnahme sind Autoantikörper, die direkt eine pathophysiologische Rolle einnehmen, zum Beispiel bei Nachweis von Acethylcholinrezeptor-Antikörpern bei der Myasthenia gravis, aber auch Kryoglobuline oder Antiphospholipid-Antikörper. Auch hier ist meist nur bei entsprechender Klinik eine Behandlungsindikation gegeben, aber es kann auch zum Beispiel beim triple-positiven Antiphospholipid-Antikörper-Status – etwa in der Schwangerschaft – eine prophylaktische Behandlungsindikation gegeben sein [17]. Auch eine bunte, eher niedrigtitrige Mischung von verschiedenen Autoantikörpern kann gelegentlich auftreten und spricht dann mehr für eine hämatologische oder infektiöse Grunderkrankung und weniger für eine spezifische rheumatologische Erkrankung. Dennoch ist es sinnvoll, Personen mit persistent erhöhten Autoantikörpern einmalig auch rheumatologisch abzuklären.

Zusammenfassung

Die Labordiagnostik ist ein wichtiger Pfeiler der Diagnose, aber auch der Verlaufsbeurteilung von entzündlich-rheumatischen Erkrankungen. Grundsätzlich aber ist es entscheidend, die Laborwerte immer im klinischen Kontext einzuordnen. Die Diagnosestellung oder gar eine Ableitung von Therapie-Indikationen lediglich anhand pathologischer Laborwerte ist nicht sinnvoll. Autoantikörper kommen auch physiologisch vor und sind meist nach Aktivierung des Immunsystems, beispielsweise im Rahmen von Infektgeschehen, auch ohne das Vorliegen einer chronisch-entzündlichen rheumatologischen Erkrankung temporär nachweisbar. Wichtig für die Diagnose ist somit neben der typischen klinischen Symptomatik die Persistenz von spezifischen Autoantikörpern. Nicht alle Laborparameter, die zur Diagnosefindung beitragen, sind genügend gut mit der Erkrankungsaktivität assoziiert, um den Verlauf oder das Therapieansprechen davon abzuleiten. Beispielsweise sind die Anti-CCP-Titer bei der RA hierzu nicht geeignet. Die Autoantikörper korrelieren aber generell schlecht mit der klinischen Aktivität – zumindest, wenn sie nachweisbar sind. Sollten die spezifischen Autoantikörper während der Therapie und bei klinischer Remission nicht mehr nachweisbar sein, ist dies meist ein Zeichen guten Ansprechens und von Inaktivität der Erkrankung, beispielsweise bei nicht mehr nachweisbaren dsDNA-Antikörpern im Rahmen eines zuvor diagnostizierten SLE oder von PR3-Antikörpern im Falle einer zuvor positiven AAV.

Der signifikante Anstieg oder das Wiederauftreten von Autoantikörpern ist dagegen oftmals gut mit dem Auftreten eines Schubes assoziiert. Besonders gut für Verlauf und Prognose verwendbare Parameter sind meist nicht Autoantikörper, sondern Parameter, die direkt im Rahmen der Pathophysiologie der Erkrankung verändert werden, beispielsweise die CK-Spiegel bei der Myositis, die Entzündungswerte bei der Arthritis oder der Komplementverbrauch bei der Lupusnephritis.