Große Herausforderungen für öffentliche Banken
Stammzellen aus Nabelschnurblut
Nabelschnurblut ist eine wichtige Quelle von Stammzellen, die momentan vor allem für die Behandlung von Erkrankungen des blutbildenden Systems eingesetzt werden. Aufgrund ihres enormen regenerativen Potenzials bieten sich aber in Zukunft viele weitere Einsatzmöglichkeiten. Öffentliche Nabelschnurblutbanken werden durch hohe Qualitätsanforderungen vor große (auch finanzielle) Herausforderungen gestellt.
Schlüsselwörter: Nabelschnurblut, Stammzelltransplantation, NBSZ, regenerative Therapie
Die erste erfolgreiche Transplantation eines Präparates aus Nabelschnurblutstammzellen (NBSZ, auch „Plazentarestblut“ genannt) wurde 1988 bei einem Patienten mit einer Fanconi-Anämie durchgeführt. Kompatible Verwandte hatten sich für diese allogen gerichtete Spende zur Verfügung gestellt. Patienten ohne passenden Familienspender konnte damals noch keine aussichtsreiche Transplantation blutbildender Stammzellen angeboten werden. Anfang der 1990er-Jahre entstanden erste Initiativen, um auch für diese Patienten eine Transplantation zu ermöglichen. Sie registrierten zentral Personen, die zu einer allogen gerichteten Knochenmarkspende bereit waren, und bestimmten deren Gewebemerkmale.
Aus diesen Aktivitäten entwickelte sich ein internationales Netzwerk aus Spenderdateien, Nabelschnurblutbanken, Sucheinheiten sowie nationalen und internationalen Registern. In Deutschland gibt es derzeit 26 aktive Spenderdateien mit 8 Millionen potenziellen Spendern. Weltweit sind 32 Millionen Spender registriert. Zusätzlich stehen ca. 750.000 Nabelschnurblutpräparate, davon ca. 35.000 in Deutschland, zur Verfügung.
Die Herstellung von Transplantaten aus Nabelschnurblut entspricht rechtlich der einer Blutzubereitung und ist im Arzneimittelgesetz (AMG) und der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) geregelt. Allogen ungerichtete Präparate bedürfen einer Zulassung nach §25 AMG, allogen gerichtete und autologe Präparate einer Genehmigung nach §21a AMG. Grundlage für alle Präparate ist eine Herstellungserlaubnis nach §13 AMG, welche durch die jeweils zuständige Landesbehörde ausgestellt wird.
Zulassungen bzw. Genehmigungen werden durch die Bundesoberbehörde, das Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel (Paul-Ehrlich-Institut), erteilt. Hierfür müssen Vorgaben zu Herstellung, Qualitätskontrolle, Transport, Lagerung und Inverkehrbringen eingehalten und ein umfassendes Qualitätssicherungssystem etabliert werden, welches sämtlichen Aspekten der Good Manufacturing Practice (GMP) gerecht wird.
In einer Studie zeigte sich bei in verschiedenen Einrichtungen hergestellten und eingelagerten Transplantaten eine breite Varianz an Qualitätsparametern, die teilweise unmittelbar negativen Einfluss auf die Verwendbarkeit und/oder das Transplantationsergebnis hatten. Dies unterstreicht die Bedeutung von dringend empfohlenen Akkreditierungsprozessen. Internationale Programme haben Standards für sämtliche Aktivitäten von Nabelschnurblutbanken und Einrichtungen der Zelltherapie entwickelt und diese dadurch vergleichbar gemacht. Neben einer kontinuierlichen Verbesserung durch die Implementierung aktueller Entwicklungen wird so eine vorhersehbare und nachvollziehbare Qualität von Prozessen und Produkten gewährleistet (FACT, AABB).
Der Gesamtaufwand für den Betrieb öffentlicher Banken ist entsprechend hoch, wird in Deutschland aber weder staatlich noch durch Kostenträger des Gesundheitswesens unterstützt.
Einsatz von NBSZ
Nabelschnurblut ist neben Knochenmark und peripherem Blut von kompatiblen Familienspendern oder kompatiblen freiwilligen unverwandten Spendern als alternative Quelle hämatopoetischer Stammzellen anzusehen. Es wird für die Behandlung verschiedener Erkrankungen des blutbildenden Systems eingesetzt. Die größte Empfängergruppe besteht dabei aus Leukämie-Patienten; aber auch für Erkrankungen des Immunsystems wie z. B. angeborene Immundefektsyndrome, angeborene Stoffwechselerkrankungen und Enzymdefekte (z. B. Mucopolysaccharidosen) wurden mittlerweile Therapien etabliert.
In zunehmendem Maße wird Nabelschnurblut auch für die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien, insbesondere in der regenerativen Medizin, eingesetzt. Erste Studien zeigten die Verträglichkeit und die Wirksamkeit von Nabelschnurblut bei Patienten mit frühkindlichen Schädigungen des Gehirns, nach ischämischem Infarkt und mit Herzinsuffizienz.
Mesenchymale Stromazellen (MSC), die aus Knochenmark, Fettgewebe, aber auch als „perinatale“ MSC aus Nabelschnurblut, der Nabelschnur und der Plazenta isoliert werden können, sind für die somatische Zelltherapie von besonderem Interesse. Sie bilden die Grundlage für eine Vielzahl an Studien und Forschungsansätzen im Rahmen der Entwicklung regenerativer Therapien. So wurden MSC in klinischen Studien zur Behandlung der Abstoßungsreaktion und bei chronischen Entzündungsprozessen erprobt. Eine Zulassung für die Anwendung bei Patienten mit Fistelbildung bei Morbus Crohn konnte 2018 erteilt werden.
Pro und Kontra
Zu den Vorteilen von Nabelschnurblut zählen die rasche Verfügbarkeit, die nahezu risikolose Gewinnung, die niedrige virale Prävalenz und eine immunologische Naivität. Letztere führt dazu, dass Abstoßungsreaktionen beim Empfänger seltener auftreten bzw. milder ausgeprägt sind. Stammzellen aus Nabelschnurblut sind von Alterungsprozessen noch relativ unbeeinflusst und haben ein hohes Potenzial. Es konnte gezeigt werden, dass das Alter von erwachsenen Spendern hämatopoetischer Stammzellen einen Einfluss auf das Transplantationsergebnis besitzt. Somit werden jüngere Spender gegenüber älteren bei gleicher Kompatibilität bevorzugt ausgewählt.
Ein bedeutender Nachteil sind die niedrigen Zellzahlen, die vor allem bei Empfängern mit hohem Körpergewicht zu eingeschränkter Anwendbarkeit führen. Damit verbunden ist die verspätete Rekonstitution des Immunsystems, welche zu infektiösen Komplikationen und entsprechend erhöhter Morbidität und Mortalität führen kann. Eine Anpassung der gewonnenen Menge an Nabelschnurblut ist nicht möglich. Verschiedene Expansionsverfahren zur Erhöhung der Zellzahl wurden entwickelt, haben sich u. a. wegen der hohen zusätzlichen Kosten aber bislang in Standardtherapien noch nicht durchgesetzt.
Stammzelltransplantation
Mit der steigenden Verfügbarkeit allogener unverwandter Spender und Nabelschnurbluttransplantate nahm auch die Anzahl durchgeführter allogener Transplantationen zu. 2010 wurden weltweit 16.880 Transplantationen durch Stammzellspenden ermöglicht, davon 4.047 aus Nabelschnurblut (24%). Während die Anzahl an Stammzellspenden weiter zunahm (21.257 in 2017), stagnierte der Einsatz von Nabelschnurblut und nahm bis 2017 sogar um 3.001 bzw. 14% ab (Abb. 1). Eine Ursache liegt in der hohen Verfügbarkeit von in deutschen Dateien registrierten Stammzell-Spendern. Außerdem hat in den letzten Jahren der Anteil der haploidenten Transplantation von verwandten Spendern stark zugenommen. Hier wurde ein Behandlungsprotokoll entwickelt, dass frühere Nachteile wie hohe Abstoßungsraten ausgleichen kann. Die niedrigen Anwendungsraten erschweren öffentlichen Nabelschnurblutbanken die Refinanzierung der altruistischen Spende, sodass einige Programme bereits ihre Aktivitäten einstellen mussten.
Neben den bekannten Indikationen zur Anwendung von allogenem Nabelschnurblut entstand früh die Hoffnung, diese Zellen auch für zukünftig zu entwickelnde regenerative Therapien einsetzen zu können. Während die allogene Transplantation bei über 70 Erkrankungen durchgeführt wurde, ist die autologe Transplantation (d. h. Spender und Empfänger sind hier dieselbe Person) bis heute auf Einzelfälle beschränkt. Trotzdem hat die Hoffnung auf die Zukunft weltweit viele private Nabelschnurblutbanken entstehen lassen, bei denen werdende Eltern das Nabelschnurblut für das Kind bzw. die Familie kostenpflichtig einlagern lassen können. Ähnliche Geschäftsmodelle zur „Eigenvorsorge“ bestehen für die Lagerung autologen Materials aus Nabelschnur, Plazenta, Haut, Fettgewebe, Menstruationsblut, Milchzähnen etc. Hierbei werden interessierten Familien zum Teil Forschungsergebnisse vorgestellt, deren mögliche Umsetzung in Standardtherapieprotokolle noch nicht abschätzbar ist. Wichtigste Grundlage für die Information werdender Eltern muss hier eine wissenschaftlich fundierte, offene Beratung sein.
Gewinnung
Die Gewinnung von Nabelschnurblut findet in geburtshilflichen Kliniken statt, die über aktive Kooperationen an die jeweilige Nabelschnurblutbank und deren Qualitätssicherungssystem gebunden sind. Dies ist Voraussetzung für die gesetzlich vorgeschriebene Erteilung einer Herstellungserlaubnis durch die zuständigen Landesbehörden. Nach Aufklärung der werdenden Eltern, deren schriftlichem Einverständnis und der ärztlichen Feststellung der Spendereignung werden ca. 50–150 ml Nabelschnurblut nach Abnabelung des Neugeborenen durch Punktion der Nabelschnurvene gewonnen. Dazu verwendet man sterile Blutbeutelsysteme mit integrierter Punktionsnadel und vorgelegtem Antikoagulanz.
Speziell unterwiesene Kurierfahrer bringen die Blutspenden in qualifizierten Transportbehältnissen gemeinsam mit der erforderlichen Dokumentation in die Verarbeitungseinrichtungen. Geeignete Präparate werden der weiteren Verarbeitung zugeführt.
Verarbeitung
Die Aufarbeitung erfolgt mit (halb-)automatisierten Systemen im Reinraum oder in funktionell geschlossenen Systemen. Ziel ist es, das Präparat weitgehend von Erythrozyten zu befreien und ein gleichbleibendes Endproduktvolumen herzustellen. Dazu wird nach einer Zentrifugation eine Volumenreduktion durchgeführt. Durch Zugabe eines Kryoprotektivums werden die Zellen während des Einfrierprozesses vor physikalischer Schädigung geschützt (Abb. 2). Der Einfrierprozess selbst erfolgt automatisiert, bevor das Endprodukt in die Quarantänelagerung bei unterhalb -140 °C überführt wird.
Qualitätskontrolle
Um die für die Freigabe zur Transplantation vorgegebenen Spezifikationen prüfen zu können, beginnt parallel zur Aufarbeitung die Qualitätskontrolle. Diese notwendigen, sehr aufwendigen Untersuchungen müssen gemäß erteilter Zulassung bzw. Genehmigung die Sicherheit und die Wirksamkeit belegen. Dazu zählen einerseits infektionsserologische und molekularbiologische Testungen von Spenderproben, der Ausschluss von Hämoglobinopathien sowie eine mikrobiologische Kontrolle des Endproduktes. Andererseits werden neben der Anzahl kernhaltiger und hämatopoetischer Vorläuferzellen die Zellkomposition, Vitalität, Vermehrungsfähigkeit sowie die HLA-Merkmale festgestellt. Nur bei vollständiger Übereinstimmung mit den Endproduktspezifikationen können Transplantate in die Langzeitlagerung überführt und weltweit für Patienten angeboten werden. Die Haltbarkeitsdauer muss von jeder Einrichtung individuell nachgewiesen werden und liegt heute bei einigen Banken bereits bei über 20 Jahren. Eine Erweiterung der angegebenen Haltbarkeit eingelagerter Präparate ist auf der Basis von Vitalitätsuntersuchungen und der Feststellung des Proliferations- und Differenzierungspotenzials an adäquaten Rückstellproben möglich.
Ausblick
Um gespendetes Nabelschnurblut für bestehende und zukünftige Therapien nutzen zu können, ist es notwendig, Modelle zu entwickeln, die den Betrieb von Nabelschnurblutbanken wirtschaftlich möglich machen. Hybrid-Modelle, die öffentliches und privates Banking unter einem Dach kombinieren, werden zeigen müssen, ob sich Widersprüche bei der Aufklärung und Information werdender Eltern auflösen lassen. Zusätzlich müssen Prozesse zur Kostenoptimierung angestoßen werden, um den hohen Bereitstellungsaufwand von allogenen Präparaten zu verringern. Hier wird insbesondere auf die Auswahl qualitativ besonders geeigneter Präparate fokussiert, die über hohe Zellzahlen, spezielle Gewebemerkmale und weitere für die Auswahl bedeutsame Eigenschaften verfügen.
Fraktionen aus Nabelschnurblut wie Plasma und Thrombozyten, die bei der Aufarbeitung ungenutzte Nebenprodukte darstellen, können als Augentropfen, Zellkulturmedium oder in der Wundbehandlung eingesetzt werden. Darüber hinaus ist Nabelschnurblut möglicherweise eine zukünftige Quelle für die Herstellung von Zelltherapeutika wie z. B. CAR-T-Zellen, um diese transplantationsbereit herstellen und lagern zu können.
Aufgrund hoher Verfügbarkeit, risikoarmer Gewinnung und Eigenschaften mit hohem regenerativem und immunologischem Potenzial stellt Nabelschnurblut für die Entwicklung regenerativer Therapien sowie der Herstellung und Anwendung zellulärer Therapeutika zukünftig eine wertvolle und wichtige Ressource dar. Die bislang überwiegende Nutzung für die hämatopoetische Rekonstitution ist wirtschaftlich nicht ausreichend, um die bestehenden Einrichtungen für die zukünftige Nutzung zu erhalten.
