Die entzündliche Genese der Insulinresistenz

Makrophagen im Fettgewebe

Im Fettgewebe adipöser Patienten finden sich vermehrt Makrophagen mit einem proinflammatorischen Phänotyp, die für die Entwicklung der Insulinresistenz beim Diabetes mellitus Typ 2 verantwortlich gemacht werden. Ihr labordiagnostisches Korrelat sind erhöhte Spiegel von Entzündungsmarkern wie CRP und IL-6.

Schlüsselwörter: Insulinresistenz, Adipositas, Makrophagen, Fettgewebe

Von den 10 bis 15 kg Fettgewebe eines schlanken Menschen ist nur ein Teil unter der Haut (subkutan) und damit äußerlich erkennbar lokalisiert; der Rest verteilt sich auf verschiedene Kompartimente innerhalb des Körpers, vor allem viszeral und retroperitoneal, aber auch perikardial und perivaskulär. Die Quantifizierung dieser Fettkompartimente kann zurzeit nur mit aufwendigen Kernspinaufnahmen durchgeführt werden und ist somit noch Gegenstand der Forschung. Es gilt aber als gesichert, dass vor allem das viszerale Fett mit zunehmendem Adipositasgrad überproportional zunimmt. Und man geht davon aus, dass gerade dieser intraabdominelle Teil zur Insulinresistenz und zur Entwicklung des Typ-2-Diabetes beiträgt.

Inzwischen wurde mithilfe von Biomarkern wie CRP und Interleukin-6 (IL-6) in vielen Studien gezeigt, dass die Adipositas mit einer chronischen, niedriggradigen Inflammationsreaktion einhergeht. Da eine Gewichtsabnahme sowohl zur Reduktion der viszeralen Fettmasse als auch zur Abnahme dieser Entzündungsmarker führte, war es naheliegend, einen kausalen Zusammenhang zwischen diesem Fettkompartiment, der schwelenden Inflammation und ggf. der Insulinresistenz bei Diabetikern zu vermuten.

Abb. 1: Immunhistochemische Darstellung von Makrophagen (oben wenige, unten viele) im humanen renalen Sinusfett (Bildquelle: Univ. Tübingen, Innere Medizin IV).

In immunhistologischen Schnitten humaner Fettgewebsproben findet man sowohl bei schlanken als auch bei adipösen Personen Makrophagen (Abb. 1). Während aber diese Entzündungszellen bei schlanken Personen nur etwa 5% des Fettgewebes ausmachen, kann ihr Anteil mit zunehmender intraabdomineller Fettmasse bis auf 50% (!) ansteigen^[1]. Neben diesem quantitativen Unterschied zeigen sich auch qualitative Veränderungen im Sinne eines Shifts von M2- zu M1-Makrophagen, also von der „klassischen" zur „alternativen" Aktivierung^[2]. Der M2-Typ zeichnet sich durch eine niedrige Expression proinflammatorischer Zytokine (z. B. IL-6, TNF-α) und ein Übergewicht antiinflammatorischer Zytokine (z. B. IL-10, IL-1β-Rezeptor) aus (Abb. 2). Bei den M1-Makrophagen kehrt sich das Verhältnis um und es kommt zudem zu vermehrter Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies.

Besonders wichtig ist in diesem Zusammenhang das Protein MCP-1 (Monozyten-Chemo-Attracting Protein 1), das weitere Monozyten aus den Blutgefäßen anzieht und so die Akkumulation von Makrophagen im Fettgewebe erklärt. Seit Langem ist wiederum bekannt, dass die erwähnten proinflammatorischen Zytokine die Insulinsignalübertragung abschwächen, sodass verschiedene sensitive Zellen des Körpers, insbesondere im Fett- und Muskelgewebe allmählich resistent werden. Als Gegenreaktion produziert das Pankreas zunächst vermehrt Insulin, bis es zur Erschöpfung und schließlich zum insulinpflichtigen Diabetes kommt.

Der molekulare Mechanismus ist bislang noch nicht in allen Details aufgeklärt, doch konnte an Mäusen gezeigt werden, dass vor allem übermäßige Zufuhr von Nahrungsfett den Polaritätswechsel von M2- zu M1-Makrophagen bewirkt. Die Forscher gehen deshalb davon aus, dass weder ausschließlich die Menge des viszeralen Fettgewebes noch die Anzahl der fettgewebsständigen Makrophagen, sondern deren Qualität für die endokrine Funktion des Fettgewebes verantwortlich sind. Während die M2-Makrophagen schlanker Personen eine schützende Funktion ausüben, verstärken M1-Makrophagen gleichzeitig die chronische Entzündung und die Insulinresistenz. Aus labordiagnostischer Sicht bedeutet dies, dass auch der Nachweis von nur leicht erhöhten proinflammatorischen Biomarkern wie CRP und IL-6 im Plasma als Indikator für ein derartiges Geschehen im Fettgewebe und in anderen Organen anzusehen ist. Inwieweit dieser Befund auch eine Strategie für antiinflammatorische Interventionen zur Reduktion der Insulinresistenz darstellt, ist derzeit Gegenstand intensiver Forschung.