Ausschlussdiagnostik und Therapiekontrolle

S100B als Biomarker für Schädel-Hirn-Traumen

Das Protein S100B ist der am besten untersuchte Neuromarker bei Hirnverletzungen. Die Serumspiegel korrelieren mit der Größe der Läsion: Liegt der Wert nach 6 Stunden unter 0,1 µg/l, so ist ein Schädel-Hirn-Trauma nahezu ausgeschlossen und es kann auf ein CT verzichtet werden. S100B eignet sich auch für die Erfolgskontrolle der Therapie.

Schlüsselwörter: Schädel-Hirn-Trauma, SHT, S100B, CT, Ausschlussdiagnostik, Therapiekontrolle

Das Schädel-Hirn-Trauma (SHT) zeichnet sich durch eine starke intra- und interindividuelle Heterogenität aus. Deshalb sollen neben der neurologischen Untersuchung und einer Computer-Tomografie (CT) des Schädels auch labormedizinische Surrogatparameter dem behandelnden Arzt bei Therapieentscheidungen helfen. Der am besten untersuchte Neuromarker für Hirnschädigungen ist das Protein S100B.

Obwohl es seit über 50 Jahren bekannt ist und bereits 1982 erhöhte Liquorkonzentrationen bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen publiziert wurden^[1], stammt die erste klinische Studie zu erhöhten Serumspiegeln nach SHT erst aus dem Jahr 1995^[2]. Zahlreiche Reviews unterstreichen seither die Bedeutung von S100B sowohl beim milden^[3] als auch beim schweren SHT^[4], sodass die skandinavischen SHT-Guidelines diesen Marker 2013 in einen Entscheidungsalgorithmus aufgenommen haben^[5] (siehe Abb. 1).

Abb. 1: Entscheidungsalgorithmus für S100B und CT bei SHT unterschiedlicher Schweregrade[5]. GCS = Glasgow Coma Score (Bildquelle: Autorin).

Eigenschaften

S100B gehört zu einer Familie multigener Proteine mit niedrigem Molekulargewicht (9–13 kD), welche erstmals 1965 aus saturierter 100% Ammoniumsulfat-Lösung von bovinem Hirn isoliert wurden^[6]. S100B kommt im zentralen Nervensystem und hier vor allem in Astrozyten in hohen Konzentrationen von 1,0 bis 1,5 µg pro mg löslichen Proteins vor^[7]. Die Hauptmenge der S100-Familie bilden Hetero- und Homodimere der Proteine S100α und β.
Intrazellulär ist S100B an der Signalübermittlung durch Inhibition von Protein-Phosphorylierung, Regulation von Enzym-Aktivitäten und Einfluss auf die Kalzium-Homöostase beteiligt, ferner an der Regulation der Zellmorphologie durch Interaktion mit Elementen des zytoplasmatischen Skeletts^[8]. Nach Freisetzung in den Extrazellulärraum weist S100B endokrine und parakrine Wirkungen auf: In vitro besitzt es neuroprotektive^[9] und mitogene Eigenschaften^[10], in vivo verhindert es nach Trauma den Untergang von Motorneuronen^[11], unterstützt die Wiederherstellung des zytoskeletalen Systems^[12], verhindert die Apoptose^[13] und fördert die hippokampale Neuroregeneration^[14].

Pathophysiologie

Die Ursachen erhöhter S100B-Serumspiegel nach Trauma oder anderen Hirnschädigungen sind noch nicht vollständig aufgeklärt^[15]. Infrage kommen eine erhöhte S100B-Produktion, eine aktive Sekretion, eine passive Freisetzung aus geschädigten Zellen und/oder eine vermehrte Passage durch eine geschädigte Blut-Hirn-Schranke. Allerdings reduziert sich der S100B-Liquor-Blut-Gradient von 10 : 1 unter normalen Bedingungen nach einer Hirnschädigung^[16] deutlich, sodass die S100B-Passage vom Gehirn ins Blut limitiert wird. Zusätzlich ist die renale S100B-Clearance nach Hirnschädigungen reduziert (eigene unpublizierte Daten).

S100B kommt auch außerhalb des zentralen Nervensystems vor, so zum Beispiel in Melanozyten, Adipozyten, Epithelialzellen, Herz- und Skelettmuskel sowie Chondrozyten^[17]. Patienten, die multipel verletzt sind, zeigen deshalb in den ersten 24 Stunden einen S100B-Anstieg, unabhängig von einem begleitenden SHT^[18]. Dieser frühe („near immediate”) S100B-Serumpeak fällt rasch mit einer Kinetik 1. Ordnung ab, ist extra-zerebralen Ursprungs und korreliert mit dem Multitrauma, während der Hauptpeak, bedingt durch die Hirnschädigung, einer komplexeren „Gamma-Kinetik“ mit raschem Anstieg und langsamem Abfall folgt und leicht verzögert auftritt^[19].

Daher sollte bei einer möglichen extrazerebralen S100B-Freisetzung die Blutabnahme nach 12 und 24 Stunden wiederholt werden. Die Halbwertszeit von S100B im Serum beträgt nach Kalkulation aus klinischen SHT-Studien 60 bis 120 Min.^{[2, 20]}, aber nur 25 Min. aus herzchirurgischen Studien^[21], was für unterschiedliche Eliminationsmechanismen der verschiedenen Isoformen spricht.

Aus präanalytischer Sicht ist S100B im Serum sehr stabil und im Hinblick auf Hämolyse, Temperaturänderungen und Einfrier-Auftau-Vorgänge wenig störanfällig. Der ELISA hat sich frühzeitig als Standard etabliert, benötigt jedoch mehrere Stunden. Die heute am häufigsten eingesetzten Testvarianten sind die automatisierten Lumineszenz-Immunoassays von Diasorin und Roche Diagnostics. Sie vereinfachen die Handhabung und verkürzen die Analysendauer erheblich, sodass S100B auch im Notfalllabor einsetzbar ist.

Klinische Anwendungen

Es gibt eine Reihe potenzieller Indikationen für die Bestimmung von S100B. So wird der Marker aufgrund seines Vorkommens in Melanozyten bereits seit zwei Jahrzehnten zum Therapieverlauf beim malignen Melanom eingesetzt^[22]. Dazu passt, dass Individuen mit dunkler Hautfarbe höhere basale Serumkonzentrationen aufweisen (Median 0,14 μg/l) als weniger pigmentierte (Median 0,07 μg/l)^[23], was bei der Interpretation nach SHT berücksichtigt werden muss.

Da der Genlocus von S100B auf Chromosom 21 liegt, ergeben zudem erhöhte S100B-Fruchtwasserspiegel in der Pränatal-Diagnostik einen Hinweis auf eine Trisomie 21^[24].

Ihre größte klinische Bedeutung hat die S100B-Bestimmung allerdings bei diversen zerebralen Pathologien wie dem Schlaganfall^[25], der globalen Ischämie^[26], neurogenerativen Erkrankungen (z. B. M. Alzheimer^[27]) und der spontanen Subarachnoidalblutung^[28] erlangt. Alle akuten Hirnverletzungen gehen mit erhöhten Serumspiegeln einher, aber nur bei fokalen Läsionen spiegelt die Serumkonzentration das Volumen der Hirnschädigung wider^[29]. In diesen Fällen hilft S100B bei der Stratifizierung der Schwere eines Traumas und korreliert mit dem CT-Befund^[30]. Grenzwerte für verschiedene Schweregrade sind in Tab. 1 zusammengefasst.

Mildes Schädel-Hirn-Trauma

Rund 95% aller Patienten mit Verdacht auf ein zerebrales Trauma erleiden ein mildes SHT (Glasgow Coma Score 14–15). Da Alkoholkonsum in etwa der Hälfte der Fälle mitbeteiligt ist, stellt sich in der Notaufnahme das Problem der Differenzierung SHT versus Intoxikation. Ein diagnostisches CT ist dafür geeignet, geht aber mit einer Strahlenbelastung einher und ist kosten- und personalintensiv – insbesondere nachts. Mithilfe der S100B-Analytik in der Notaufnahme können SHT-Patienten für weniger als zehn Euro daraufhin gescreent werden, ob ein CT erforderlich ist.
Eine Metaanalyse, die 2.466 Patienten mit einem milden SHT aus 12 Publikationen einschloss, ergab einen gepoolten negativ-prädiktiven Wert (NPV) von mehr als 99%, bei einer Sensitivität von 97% für die Erkennung einer im CT erkennbaren Pathologie (Cut-off von 0,1 μg/l)^[3]. Diese Kennzahlen sind besser als beispielsweise diejenigen von D-Dimer für Lungenembolie oder tiefe Venenthrombose (NPV: 92%) und von Troponin-T bei der Diagnostik des Herzinfarkts (NPV: 96%). Es war vor allem diese Metaanalyse, die zur Aufnahme von S100B in die skandinavischen Leitlinien zum Ausschluss eines SHT führte[5]: Bei einer S100B-Serumkonzentration unter 0,1 μg/l innerhalb von sechs Stunden nach dem Trauma und Fehlen von Risikofaktoren kann demnach auf ein CT verzichtet werden. Die Häufigkeit von CT-Untersuchungen konnte um 32% gesenkt werden, was zu einer Kostensenkung von bis zu 70 Euro pro Patient unter den Bedingungen eines skandinavischen Gesundheitssystems führte^[31].
Eine kürzlich publizierte externe Validierung der Guidelines bestätigte die obige Sensitivität von 97% in einer Kohorte von 662 Patienten, erbrachte jedoch nur eine Spezifität von 34%^[32]. Deshalb muss in diesem Zusammenhang betont werden, dass sich erhöhte S100B-Werte nicht als alleiniges Kriterium für die Diagnose eines SHT eignen; hier ist grundsätzlich ein CT erforderlich (vgl. Abb. 1).

S100B und Sport

Bei Kontaktsportarten kommt es häufig zu milden, wiederholten Kopfverletzungen. Vermutlich liegt eine Häufigkeit von 600 pro 100.000 Einwohner pro Jahr vor; davon werden allerdings nur 200 pro 100.000 berichtet^[33]. Zwar verläuft jede einzelne Kopfverletzung ohne relevantes SHT, doch durch Wiederholung in kurzen Abständen kommt es bei vielen Athleten zu einem „Post-Concussion”-Syndrom, das in die Literatur als chronisch-traumatische Enzephalopathie eingegangen ist^[34].
Obwohl die Serumkonzentrationen allein durch die körperliche Aktivität bei Sportlern ansteigen^[35], bietet sich S100B aufgrund der hervorragenden Sensitivität und des negativen prädiktiven Wertes bei einem Cut-off von 0,1 μg/l an, um professionellen Athleten die Rückkehr in den Sport zu erlauben^[36].

Schweres Schädel-Hirn-Trauma

Eine der größten Single-Center-Studien an 417 Patienten konnte zeigen, dass das Maximum des zerebral bedingten S100B-Serumpeaks zwischen 24 und 30 Stunden liegt und dass der nach mehr als 24 Stunden gemessene Wert die klinische Prognose entsprechend den Kriterien der Glasgow Outcome Scale (GOS, vergleiche Tab. 1) sehr gut vorhersagt^[37].
Studien mit seriellen S100B-Bestimmungen, die während des Aufenthaltes auf einer Intensivstation durchgeführt wurden, belegen, dass der Serummarker wiederholten CT-Untersuchungen in der Prognosebestimmung überlegen ist^[38]. Bei täglich zwei S100B-Bestimmungen konnte ein Anstieg um 0,05 μg/l etwaige CT-Veränderungen, die sich erst sekundär entwickelten, mit einer Sensitivität von 80% und Spezifität von 89% vorhersagen^[39].
S100B korreliert mit dem intrakraniellen Druck^[39], dem gängigsten Surrogatparameter in kritischen zerebralen Situationen. In einer Studie zur Effektivität hypertoner Kochsalzlösung nach schwerem SHT konnte S100B den Therapieerfolg nachweisen^[40]. Interessanterweise zeigte S100B auch bei der Behandlung der schweren Depression den Behandlungserfolg an^[41].

S100B bei Kindern

Gerade bei Kindern ist der Bedarf nach einem Surrogatmarker für Hirnverletzungen groß, da die Strahlenbelastung durch ein überflüssiges CT unbedingt zu vermeiden ist^[42]. Da S100B an der physiologischen Hirnreifung beteiligt ist, sind S100B-Serumkonzentrationen bei Neugeborenen deutlich erhöht und nehmen danach sukzessive ab (0–3 Monate 0,38 μg/l; 4–9 Monate 0,23 μg/l; 10–24 Monate 0,18 μg/l; >24 Monate 0,11 μg/l^[43]). Auch wenn diese Studie mit fast 200 Neugeborenen durchgeführt wurde, ist es bislang statistisch unmöglich, valide Cut-off-Werte für den Ausschluss eines relevanten SHT in jeder Altersgruppe anzugeben.

Da S100B renal eliminiert wird, bieten sich S100B-Urinproben bei kleineren Kindern als Alternative zur Blutentnahme an. Der S100B-Urin-Peak nach einem SHT tritt zeitlich verzögert auf^[44]. Auch hier ergibt sich das Problem eines aktuell nicht ausreichend untersuchten Kollektivs, um sichere Angaben zu Cut-off-Werten machen zu können. Nach eigenen, bisher nicht publizierten Daten erscheint jedoch jede gemessene S100B-Urinkonzentration pathologisch zu sein, da diese normalerweise unter der Nachweisgrenze liegt.

Schlussfolgerung

S100B-Serumspiegel sind als Surrogatmarker des Gehirns geeignet, um die Indikation zum CT beim milden SHT zu stellen oder die Therapie des bewusstlosen SHT-Patienten zu überwachen und seine Prognose abzuschätzen. Dies stellt eine Ergänzung der Leitliniengerechten Versorgung des erwachsenen Patienten mit SHT sowohl präklinisch (Abb. 2a) als auch klinisch (Abb. 2b) dar. Weitere Studien sind erforderlich, um diesen sinnvollen Einsatz von S100B bei Erwachsenen auch auf pädiatrische Patienten auszuweiten und den bisherigen Algorithmus (Abb. 3) zu erweitern. Da alle Therapiestudien des schweren SHT der letzten Jahrzehnte negativ ausgingen – vermutlich aufgrund des Fehlens validierter Biomarker – ist die Hoffnung begründet, dass S100B diese Lücke füllen kann.