Atemanalyse bei Mukoviszidose-Patienten: Was haben wir aus bisherigen Studien gelernt?

Mehr als 30 Jahre, nachdem Pauling et al. die Häufigkeit flüchtiger organischer Verbindungen (VOCs, volatile organic compounds) im menschlichen Atem [1] beschrieben hatte, wurde eine regelmäßige automatisierte Messung nur für Ethanol im Rahmen der verkehrsbedingten Toxikologie durchgeführt. Andere ausgeatmete Verbindungen haben im medizinischen Kontext Aufmerksamkeit erregt: Ethan und n-Pentan wurden mit dem In-vivo-Grad der Lipidperoxidation und des oxidativen Stresses in Verbindung gebracht [2–4]. Es wurde gezeigt, dass Atemaceton mit dem Stoffwechselzustand von Diabetikern [5] oder Mäusen bei ketogener Ernährung [6] korreliert; eine Abnahme des ausgeatmeten Isoprens wurde kurz nach der Ozonexposition [7] und bei akuten pulmonalen Exazerbationen der Mukoviszidose [8] berichtet. Trotz eines wachsenden wissenschaftlichen Fokus auf Stickoxid und andere ausgeatmete Biomarker für Lungenerkrankungen [9, 10] bleiben Daten zu Atem-VOCs rar und wichtige methodische Fragen wie die standardisierte Entnahme, Handhabung und Analyse menschlicher Atemproben bleiben unbeantwortet. Die Gaschromatografie als am besten geeignete Methode kann durch den hohen Wasser- und Kohlendioxidgehalt von Atemproben beeinflusst werden, und es wurde kein Standard für die Auswahl von Vorkonzentrationsverfahren, Temperaturprogrammen, Säulen und Detektoren festgelegt [11]. Diese haben die Entwicklung der biochemischen Atemanalyse als klinisches Instrument behindert.
Die Lungenerkrankung bei Mukoviszidose (Zystische Fibrose, CF) ist gekennzeichnet durch chronische Atemwegsentzündungen, Produktion viskoser Sekrete, Bronchiektasen und häufig auch bakterielle Infektionen [12, 13]. Diese Faktoren tragen zu einem variablen klinischen Verlauf mit fortschreitender Obstruktion der Bronchien und Hyperinflation bei. Bewertungssysteme, die auf dem Grad der Symptome und Befunden aus Röntgen-, Mikrobiologie- und Lungenfunktionstests basieren, können in einem Forschungsumfeld und zur Definition einer Lungenexazerbation hilfreich sein. Daher basieren die meisten Behandlungsentscheidungen weiterhin auf klinischer Beurteilung und sekundären Parametern, die aus Lungenfunktionstests, Thoraxradiografie oder Blutanalyse abgeleitet wurden [14].
Klinische Studien stellen die Hypothese auf, dass ausgeatmete VOCs in Atemproben von Mukoviszidose-Patienten und passenden gesunden Kontrollen reproduzierbar bestimmt werden können und dass die Lungenaustauschrate dieser potenziellen biochemischen Marker mit anderen Deskriptoren der Mukoviszidose zusammenhängt.

Hoher klinischer Wert durch Quantifizierung der Metaboliten-VOCs

Ziel einer Perspektive von Smith und Španěl [18] war es, klinisch sinnvoll umsetzbare Ansätze für die Atemforschung vorzuschlagen. Nach einem Diskurs über die Herausforderungen und Erwartungen in der Atemforschung wird daher ein kurzer Hinweis auf die Analysetechniken gegeben, die derzeit für die Analyse von sehr feuchtem Atem-Exhalat verwendet werden. Die bahnbrechende Arbeit, die mit GC-MS durchgeführt wurde, ergab, dass das Atem-Exhalat eine große Anzahl von VOCs enthält. Leider wird die Analyse dieser wertvollen GC-MS-Daten meist mithilfe von Chemometrie durchgeführt, um den VOC-Gehalt von Atemproben von Patienten und gesunden Kontrollpersonen zu unterscheiden, und eine zuverlässige Quantifizierung der VOCs wird selten als notwendig erachtet. Dieser eingeschränkte Ansatz ignoriert die Anforderungen klinisch akzeptabler Biomarker und versäumt die Möglichkeit, Beziehungen zwischen den Konzentrationen einzelner VOCs und bestimmten verwandten physiologischen oder metabolischen Parametern zu identifizieren. Daher wird propagiert, dass mehr Anstrengungen auf die Identifizierung und exakte Quantifizierung einzelner VOCs im Atem-Exhalat gerichtet werden, die physiologisch bedeutsamer sind, wie dies am besten durch die Quantifizierung von Stickstoffmonoxid (NO) im Atem veranschaulicht wurde. Die Unterstützung für den Wert der individuellen VOC-Quantifizierung wird durch die SIFT-MS-Studien zu Atem-Wasserstoffcyanid, HCN, einem Biomarker für P. aeruginosa-Infektionen, Atem-Essigsäure als Indikator für die Versauerung der Atemwege bei Mukoviszidose-Patienten und n-Pentan als Atembiomarker für Entzündungen bei Patienten mit idiopathischer Darmerkrankung. Diese einzelnen VOCs könnten als nicht-invasive Marker für die Wirksamkeit therapeutischer Interventionen verwendet werden. Der Anstieg des Atemmethanols nach der Einnahme einer bekannten Menge des Süßstoffs Aspartam zeigt eindrucksvoll, dass eine genaue Atemanalyse ein zuverlässiger Indikator für die Blutkonzentration ist [18].

DNA-Fragmente: Hinweis auf Methanol- oder Ethanol-Produktion

Bakterien in den Atemwegen von Mukoviszidose-Patienten sind genetisch in der Lage, VOCs im Atem zu produzieren. Um dies zu untersuchen, wurde der Atem von sieben Mukoviszidose-Patienten entnommen und durch GC-MS analysiert. Aus Sputumproben wurde mikrobielle DNA isoliert. Nach einer metagenomischen Sequenzierung wurden die DNA-Fragmente mit einer Referenzdatenbank mit Genen verglichen, die mit dem Metabolismus von Acetaldehyd, Ethanol und Methanol in der KEGG-Datenbank verknüpft sind [16]. Die Bakterien der Gattungen Escherichia, Lactococcus, Pseudomonas, Rothia und Streptococcus haben das genetische Potenzial, Acetaldehyd und Ethanol zu produzieren. Escherichia ist bei allen Patienten genetisch in der Lage, Ethanol zu produzieren, während bei den anderen Gattungen eine erhebliche Heterogenität zwischen den Patienten bestand. Die Ethanol-Konzentration im Atem korrelierte mit der Menge an Escherichia im Sputum (Spearman rho = 0,85, p = 0,015). Rothia zeigte das vielseitigste genetische Potenzial für Methanol-Produktion [16].
Diese VOCs können eine Kolonisierung und/oder Infektion der Atemwege vorhersagen und die Annahme untermauern, dass das Lungenmikrobiom VOCs direkt produzieren kann.

Differenzierung von Lungeninfektionserregern

In einer Proof-of-Concept-Studie untersuchten Nizio und Kollegen [19], ob eine Reihe von Mukoviszidose-assoziierten Bakterienarten (P. aeruginosa, Burkholderia cenocepacia, Haemophilus influenzae, S. maltophilia, Streptococcus pneumoniae und S. milleri) anhand ihrer flüchtigen metabolomischen Profile in vitro differenziert werden können. Headspace-Proben wurden mittels Festphasen-Mikroextraktion (SPME) gesammelt, mittels umfassender zweidimensionaler Gaschromatografie-Flugzeit-Massenspektrometrie (GC × GC-TOFMS) analysiert und mittels Hauptkomponentenanalyse (PCA) ausgewertet, um die Multivariat-Struktur der Daten zu bewerten. Obwohl es mit dieser Methode nicht möglich war, alle sechs Bakterien-Spezies suffizient zu differenzieren, zeigten die Ergebnisse, dass das Vorhandensein eines bestimmten Musters von VOCs für die Identifizierung von Bakterien-Spezies erforderlich ist. Es wurde festgestellt, dass das spezielle Muster von VOCs von der Bakterienwachstumsphase (z. B. logarithmisch gegenüber stationär) und den Probenlagerungsbedingungen (z. B. Kurzzeit- gegenüber Langzeitlagerung bei –18 °C) abhängt.

VOC-Muster: besser als Einzel-VOCs

Kramer und Kollegen [22] untersuchten, ob eine einfache und schnelle Erkennung von Lungeninfektionen mittels Festphasen-Mikroextraktion (SPME) von 100 ml Atem-Exhalat möglich ist. Sie entwickelten ein Analyseverfahren zum Nachweis von VOCs aus dem Headspace epithelialer Lungenzellen, die mit vier humanen Pathogenen infiziert wurden. Die Machbarkeit dieser Methode wurde in einer Ambulanz für Mukoviszidose in vivo getestet. Das Atem-Exhalat wurde durch SPME extrahiert und durch GC-MS analysiert. Die im Infektionsmodell freigesetzten VOC-Zusammensetzungen waren für alle getesteten Einzelpathogene charakteristisch. Das Atem-Exhalat von Mukoviszidose-Patienten ermöglichte eine klare Unterscheidung zu den Kontrollen anhand ihres VOC-Profils unter Verwendung multivariater Analysen. Interessanterweise unterschieden sich die wichtigsten spezifischen VOCs, die im Atem infizierter Mukoviszidose-Patienten in vivo nachgewiesen wurden, von denen, die während des bakteriellen In-vitro-Wachstums überwacht wurden. Die SPME-Extraktion von VOCs aus 100 ml menschlichem Atem ermöglichte die Unterscheidung zwischen Mukoviszidose-Patienten und gesunden Probanden.

Pseudomonas aeruginosa: chronische Infektion und VOCs im Verlauf

Chronische Lungeninfektionen mit P. aeruginosa (PA) bei Mukoviszidose-Patienten verringern die Lebensqualität erheblich und erhöhen Morbidität und Mortalität. Die Verfolgung dieser Infektionen ist für den klinischen Verlauf des Patienten und eine optimale Behandlung entscheidend. Eine Entwicklung neuartiger atembasierter Biomarker, um chronische Lungeninfektionen mit PA in situ zu beobachten, ist höchst relevant für das Management von Mukoviszidose-Patienten. Mithilfe einer umfassenden zweidimensionalen GC in Verbindung mit Flugzeit-MS (GC × GC-TOF-MS) haben Davis und Kollegen [24] die in vitro flüchtigen Metabolome („Volatilome“) von 81 PA-Isolaten charakterisiert, die von 17 Mukoviszidose-Patienten über mindestens fünf Jahre ihrer chronischen Lungeninfektionen isoliert worden waren. Die Autoren identifizierten 539 flüchtige Stoffe, die von den PA-Isolaten produziert wurden, von denen 69 flüchtige Kernbestandteile hoch konserviert waren. Jedes frühe Infektionsisolat weist ein einzigartiges Volatilom auf. Mit fortschreitender Infektion werden die Volatilome von Isolaten desselben Patienten zunehmend unähnlicher, bis zu dem Punkt, dass diese intrapatienten Isolate einander nicht ähnlicher sind als jene PA-Isolate von anderen Patienten. Sie beobachteten, dass sich die Größe und chemische Vielfalt der PA-Volatilome im Verlauf chronischer Infektionen nicht ändert. Die relative Häufigkeit von Kernkohlenwasserstoffen, Alkoholen und Aldehyden ändert sich jedoch und korreliert mit Änderungen der Phänotypen, die mit chronischen Infektionen assoziiert sind. Diese Studie demonstrierte, dass es möglich sein könnte, chronische Lungeninfektionen von P. aeruginosa durch Messung von Veränderungen des „Infektionsvolatiloms“ zu überwachen, und legt die Grundlage für die Untersuchung der Übersetzbarkeit dieses Ansatzes zur direkten Messung unter Verwendung des Atem-Exhalats von Mukoviszidose-Patienten.
Die Autoren Španěl et al. [15] führten eine nicht-invasive Atemanalyse durch, um flüchtige Biomarker für Lungen- und Atemwegsinfektionen durch P. aeruginosa (PA) bei Mukoviszidose-Patienten zu identifizieren. Sie analysierten Atem-Exhalat von 20 PA-infizierten Patienten und 38 PA-negativen Patienten unter Verwendung ausgewählter Ionenflussrohr-Massenspektrometrie (SIFT-MS). Besonderes Augenmerk wurde auf die Identifizierung und genaue Quantifizierung von 16 VOCs gelegt; sichergestellt durch die detaillierte Betrachtung ihrer im SIFT-MS-Reaktor auftretenden analytischen Ionenchemie. Wurden jeweils die Konzentrationen einer dieser VOCs isoliert betrachtet, ergab sich nur eine geringe diagnostische Sensitivität und Spezifität. Wenn jedoch eine lineare Kombination der Konzentrationen aller 16 VOCs verwendet wurde, um eine Kurve mit optimierten ROC (receiver operating characteristics) unter Verwendung eines linearen logistischen Modells zu erstellen, war die diagnostische Diskriminierung von PA-infizierten zu PA-negativen Patienten offensichtlich bezogen auf die Sensitivität (89 %) sowie Spezifität (86 %) relativ gut. Die Fläche unter der ROC-Kurve betrug 0,91. Vier Verbindungen wurden durch das lineare logistische Modell als signifikant offenbart: Malondialdehyd, Isopren, Phenol und Acetoin. Während ein solcher Metabolomics-Ansatz zur Optimierung der ROC-Kurve in der Atemanalyse weit verbreitet ist, kann er zu irreführenden Indikationen führen. Španěl und Kollegen [15] schließen daraus, dass die Ergebnisse der linearen logistischen Modellanalysen von begrenztem unmittelbarem klinischem Wert sind. Die identifizierten Verbindungen sollten eher als Anreiz für weitere unabhängige Studien mit größeren Kohorten betrachtet werden.

Staphylococcus aureus: ein häufiger Problemerreger

Staphylococcus aureus (S. aureus) ist ein häufiges Bakterium, das Mukoviszidose-Patienten infiziert. Die Proof-of-Concept-Studie von Neerincx und Kollegen [20] untersuchte, ob Atemprofile zwischen mit S. aureus-infizierten und nicht-infizierten Mukoviszidose-Patienten anhand der VOCs unterscheiden können. Sie haben den ausgeatmeten Atem von Mukoviszidose-Patienten mit und ohne S. aureus-Atemwegsinfektionen gesammelt und VOCs mittels GC-MS identifiziert. Diese VOC-Profile wurden mit einer partiellen Diskriminierungsanalyse der kleinsten Quadrate klassifiziert. Multivariate Atem-VOC-Profile unterschieden infizierte von nicht-infizierten Mukoviszidose-Patienten mit hoher Sensitivität (100 %) und Spezifität (80 %). Mit neun Verbindungen konnte eine S. aureus-Infektion bei Mukoviszidose-Patienten mithilfe von Atem-VOC-Profilen erfolgreich nachgewiesen werden [20]. Diese neun Verbindungen können als Schwerpunkt für die weitere Forschung zur Identifizierung von Biomarkern verwendet werden. Die Ergebnisse zeigen ein beträchtliches Potenzial für die nicht-invasive Diagnose von Atemwegsinfektionen.

Stenotrophomonas: ähnliche VOC-Profile – unterschiedliche Genotypen

Ziel der Studie von Shestivska et al. [17] war es, die flüchtigen Metaboliten zu charakterisieren, die von genotypisch verschiedenen Stämmen der Gattung Stenotrophomonas produziert werden, um ihr Potenzial als Biomarker für Lungeninfektionen durch nicht-invasive Atemanalyse zu bewerten. Hierfür wurden 15 klinische und fünf Umweltstämme verschiedener Genogruppen von S. maltophilia (n = 18) und S. rhizophila (n = 2) in flüssigen Medien von Mueller-Hinton-Bouillon (MHB) kultiviert und ihre VOCs mittels Gaschromatografie-Massenspektrometrie (GC-MS) sowie Ionenflussrohr-Massenspektrometrie (SIFT-MS) analysiert. Mehrere VOCs – einschließlich Ammoniak, Propanol, Dimethyldisulfidpropanol und Dimethyldisulfid – konnten in hoher Konzentration nachgewiesen werden. Die GC-MS-Messungen zeigten, dass alle 15 klinischen Stämme ähnliche Headspace-VOC-Zusammensetzungen produzierten. Aus der SIFT-MS-Quantifizierung ergab sich, dass die Produktionsraten der VOCs durch die genotypisch unterschiedlichen Stämme sehr ähnlich waren. Alle In-vitro-Kulturen beider Stenotrophomonas-Arten waren durch eine effiziente Produktion von zwei Isomeren von Methylbutanol gekennzeichnet, die auf bekannten biochemischen Wegen beschrieben werden können und bei anderen Pathogenen einschließlich P. aeruginosa fehlen. Diese In-vitro-Daten demonstrieren, dass Methylbutanol-Isomere bei Mukoviszidose-Patienten Atembiomarker für eine S. maltophilia-Lungeninfektion sein können.

Zwei kompetitive bakterielle Erreger

Atemwegsinfektionen durch P. aeruginosa und S. aureus sind die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Mukoviszidose-Patienten. Nasir und Kollegen [23] wollten flüchtige Biomarker aus Proben der bronchoalveolären Lavage (BAL) identifizieren, welche die Entwicklung von Atembiomarkern zur Identifizierung von Krankheitserregern steuern können. BAL-Proben (n = 154) von Mukoviszidose-Patienten wurden unter Verwendung von zweidimensionaler Gaschromatografie-Flugzeit-Massenspektrometrie analysiert. Random Forest wurde verwendet, um Sets flüchtiger Stoffe zur Identifizierung von P. aeruginosa-positiven und S. aureus-positiven Proben unter Verwendung mehrerer Infektionsszenarien auszuwählen und unter Verwendung von Testsätzen zu validieren. Unter Verwendung von neun flüchtigen Molekülen unterschieden sie P. aeruginosa-positive (n = 7) von P. aeruginosa-negativen (n = 53) Proben mit einem AUROC von 0,86 (95%-KI: 0,71–1,00) und mit positiven und negativen Vorhersagewerten von 0,67 (95%-KI: 0,38–0,75) bzw. 0,92 (95%-KI: 0,88–1,00). Nasir und Kollegen [23] konnten auch S. aureus-positive (n = 15) von S. aureus-negativen (n = 45) Proben mit einem AUROC von 0,88 (95%-KI: 0,79–1,00) unter Verwendung von acht flüchtigen Bestandteilen und mit positiven und negativen Vorhersagen unterscheiden: Sie erhielten Werte von 0,86 (95%-KI: 0,61–0,96) bzw. 0,70 (95%-KI: 0,61–0,75). Die prospektive Validierung identifizierter Biomarker als Screening-Tools im Atem des Patienten kann zur klinischen Anwendung führen.

Vier Bakterien-Spezies mit distinkten VOC-Profilen

Als Beitrag zur fortgesetzten Suche nach Atembiomarkern für Lungen- und Atemwegsinfektionen bei Mukoviszidose-Patienten haben Dryahina und Kollegen [21] in vitro die flüchtigen Metaboliten analysiert, die von P. aeruginosa und anderen Bakterien wie Burkholderia cepacia-Komplex, S. aureus oder S. maltophilia freigesetzt wurden. VOCs, die aus den Kulturen von Isolaten der oben genannten vier Taxa emittiert wurden, analysierten die Autoren durch ausgewählte Ionenflussrohr-Massenspektrometrie. Um den Effekt von Unterschieden in der Medienzusammensetzung zu minimieren, wurden alle Stämme in drei verschiedenen flüssigen Medien kultiviert. Eine multivariate statistische Analyse zeigt, dass die vier Taxa durch die Unterschiede in den Headspace-VOC-Konzentrationsprofilen gut diskriminiert werden können. Die Verbindungen, die als potenzielle Biomarker für Atemwegsinfektionen im Atem eingesetzt werden sollten, wurden für jede dieser Taxa von Mukoviszidose-Pathogenen identifiziert.

Marker für die Überwachung und Anpassung der Therapie

Im Zusammenhang mit Mukoviszidose könnten nicht-invasive Marker für Lungenentzündungen durch Überwachung des oxidativen Stresses und des Krankheitsverlaufs zu einer individuellen Anpassung der Behandlung beitragen [14, 26].
Gaisl et al. [25] definierten VOC-Profile im Atem-Exhalat von Mukoviszidose-Patienten mithilfe einer neuartigen Echtzeit-MS. In dieser prospektiven Matched-Case-Control-Studie wurden 30 Mukoviszidose-Patienten und 30 gesunde Kontrollpersonen nach Alter, Geschlecht und Raucherstatus 1:1 verglichen. Die Autoren führten eine Ausatemanalyse durch nicht zielgerichtete sekundäre Elektrospray-Ionisations-hochauflösende MS (SESI-HRMS) durch. Es wurde festgestellt, dass 49 Merkmale des Atem-Exhalats bei Mukoviszidose-Patienten (Durchschnittsalter 26,0 ± 13,0 Jahre) im Vergleich zu gesunden Kontrollen (Durchschnittsalter 27,9 ± 14,0 Jahre) verändert waren (p-Wert < 0,05, q-Wert < 0,1). Die beiden am meisten diskriminierenden Merkmale zeigten eine Vorhersage-AUROC von 77,1 % (95%-KI: 62,2–87,8 %) mit einer Spezifität von 80 % und einer Sensitivität von 63,3 %. Es wurde festgestellt, dass sich die Spiegel an oxidativen Stressmetaboliten wie Fettsäuren zwischen Mukoviszidose-Patienten und gesunden Kontrollpersonen signifikant unterscheiden. Darüber hinaus korrelierten bei Mukoviszidose-Patienten elf Merkmale mit der Schleimkonzentration von S. maltophilia. Die Analyse des Atem-Exhalats mit SESI-HRMS ermög­licht die Identifizierung von Mukoviszidose-spezifischen Verbindungen in Echtzeit.

Pentan-Konzentration als Korrelat zu oxidativen Prozessen in vivo

Ausgeatmetes Pentan wurde als nicht-invasiver Marker für Lungenentzündungen zur Überwachung des oxidativen Stresses und des Krankheitsverlaufs für die Atemwegspathologie vorgeschlagen [10]. Verfügbare Beweise legen nahe, dass die Peroxidation von mehrfach ungesättigten Fettsäuren in der Leber die Hauptquelle ist. Erhöhte Pentan-Konzentrationen wurden im Atem-Exhalat von Patienten mit akutem Asthma [27], Lungeninfektionen [28] und nach akuter Zigarettenrauchexposition [29] berichtet. Eine einzelne Beobachtung bei erwachsenen Mukoviszidose-Patienten wurde zuvor in abstrakter Form [30] und als Schreiben an den Herausgeber [31] berichtet, anscheinend ohne einen nachfolgenden ursprünglichen Beitrag. Die Autoren sammelten Atem-Exhalat über zwei Minuten nach einem 10-minütigen „Auswaschen“ und stellten bei Mukoviszidose-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine wesentlich höhere Pentan-Ausstoßmenge fest. Einzelheiten zu Patienteneigenschaften, Analysemethoden und Ergebnissen liegen jedoch nicht vor. Darüber hinaus wurden bei Lungenexazerbationen und bei chronischer Pseudomonas-Infektion, einem bekannten Stimulans für neutrophile Atemwegsentzündungen, noch höhere Pentan-Gradienten festgestellt.
All diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass ausgeatmetes Pentan in vivo oxidative Prozesse bei den Mukoviszidose-Patienten widerspiegelt. Für einzelne Probanden gab es jedoch eine große Streuung mit einer erheblichen Überlappung zwischen den Ergebnissen von Mukoviszidose-Patienten und Kontrollen. Bisher wurde die langfristige Variabilität und Diskriminierungskraft von Pentan in bestimmten klinischen Situationen (z. B. Exazerbation) noch nicht bewertet. Wie von Springfield und Levitt [32] vorgeschlagen, sollte die chromatografische Analyse unter Berücksichtigung der Sorgfalt und der Umgebungsquellen durchgeführt werden.

Fazit und Zusammenfassung

Derzeit basieren die Diagnose von Exazerbationen bei Mukoviszidose-Patienten und die Überwachung der Krankheitsaktivität hauptsächlich auf klinischen Merkmalen und Lungenfunktionstests. Diese Parameter spiegeln Veränderungen der Funktionsstörungen der Atemwege durch infektiöse und entzündliche Prozesse wider [9]. Daher kann eine Entzündung vorliegen, bevor sich die klinischen Parameter ändern, was zu einer Zeitverzögerung zwischen dem Einsetzen einer pulmonalen Mukoviszidose-Exazerbation und dem Beginn der Behandlung führt. In der Mukoviszidose-Lunge treten anhaltende Entzündungen und wiederholte Infektionszyklen auf, die zu fortschreitenden Lungenschäden und Lungenfibrose führen [33]. Selbst bei stabilen Patienten liegt eine chronische Atemwegsentzündung vor, die sich in hohen Atemwegsflüssigkeitskonzentrationen proinflammatorischer Zytokine widerspiegelt. Die Analyse der BAL-Flüssigkeit hat einen 1.000-fachen Anstieg der Anzahl von Neutrophilen aus der Lunge von Mukoviszidose-Patienten im Vergleich zu Kontrollen gezeigt [34, 35].
Aus bisherigen Daten lässt sich ableiten, dass VOC-Profile bei der Früherkennung einer Mukoviszidose-Exazerbation hilfreich sein können, noch bevor Symptome auftreten und eine Verschlechterung der Lungenfunktion vorliegt. Ebenfalls davon ableiten kann man die Entscheidung, die Antibiotika-Therapie bei Patienten abzubrechen, die sich von einer Exazerbation erholen. Dies sollte jedoch Gegenstand künftiger Längsschnittstudien sein. Basierend auf bisherigen Studien unterscheidet die Metabolomik von VOCs im Atem-Exhalat zwischen Mukoviszidose-Patienten und Kontrollen.
Zukünftige Forschungen zu VOCs in ausgeatmetem Atem sollten sich nicht nur auf klinische Fragen konzentrieren, sondern auch auf methodische Fragen wie den Einfluss von Ernährung und Bewegung auf VOCs. Die Messung von VOCs im Atem-Exhalat ist eine innovative, vielversprechende, nicht-invasive Technik, mit der zusätzlich zu herkömmlichen Parametern Atemwegsentzündungen und oxidativer Stress bei Mukoviszidose-Patienten untersucht werden können.