In der Primärtherapie der CLL deutet sich an, dass die Chemoimmuntherapie zukünftig nur noch bei IGHV-mutierter CLL eine Rolle spielen wird. Ein Update der E1912-Studie, die die Kombination aus dem Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitor Ibrutinib plus Rituximab (IR) mit dem Chemotherapieregime FCR (Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab) vergleicht, ergab in der Patienten-Gesamtpopulation trotz hoherAbbruchquote unter Ibrutinib von 28 % in 4 Jahren zwar weiterhin eine Überlegenheit der chemotherapiefreien Kombination hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS), doch gilt das nicht für Patienten mit IGHV-Mutation. Wie eine beim ASH 2019 präsentierte Subgruppenanalyse der E1912-Studie zeigt, war IR bei IGHV-unmutierten Patienten dem FCR-Regime signifikant überlegen (HR 0,28; p < 0,0001), während der Unterschied bei Patienten mit IGHV-Mutation nicht signifikant war (HR 0,42; p = 0,086) [1].
In einer weiteren Erstlinienstudie (ELEVATE TN) wurden Daten zum Zweitgenerations-BTK-Inhibitor Acala-brutinib vorgestellt. In der dreiarmigen Studie wurde Acalabrutinib kombiniert mit dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab mit einer Acalabrutinib-Monotherapie und Obinutuzumab/Chlorambucil verglichen. Hinsichtlich des primären Endpunkts PFS zeigte sich nach einem medianen Follow-up von 28,3 Monaten eine signifikante Überlegenheit von Acalabrutinib/Obinutuzumab gegenüber Obinutuzumab/Chlorambucil (HR 0,10; p < 0,0001), wobei der Vorteil alle untersuchten Patientensubgruppen betraf und sich auch in einem verbesserten OS widerspiegelte (HR 0,47; p = 0,058) [2]. Zusammen mit den Daten der ASCEND-Studie, in der Acalabrutinib im Vergleich zu Bendamustin/Rituximab (BR) oder Idelalisib/Rituximab eine signifikante Verbesserung des PFS bewirkt hatte [3], führte die ELEVATE-TN-Studie im November 2019 zur Zulassung von Acala-brutinib in den USA. Die Substanz wird in Studien der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG) künftig als Monotherapie bei gebrechlichen Patienten ab 80 Jahren (FRAIL-Studie) und bereits jetzt in der BAAG-Studie in Kombination mit Obinutuzumab und dem BCL2-Inhibitor Venetoclax im Rezidiv getestet.
Erfolgreiche Kombination
Die offene randomisierte Phase-III-Studie CLL-14 der DCLLSG vergleicht bei 432 unbehandelten CLL-Patienten mit relevanten Komorbiditäten die Kombi-nation Venetoclax/Obinutuzumab mit Chlorambucil/Obinutuzumab. Entscheidend ist, dass es sich um eine auf 12 Zy-klen bzw. 10,5 Monate begrenzte Therapie handelt. Bereits nach einem medianen Follow-up von knapp 30 Monaten hatte sich eine Gesamtansprechrate (ORR) von rund 85 % unter Venetoclax/Obinutuzumab versus 71 % unter Chlorambucil/Obinutuzumab gezeigt (p = 0,001), wobei unter Venetoclax/Obinutuzumab die Rate an kompletten Remissionen, ermittelt durch Knochenmarkpunktion, gegenüber Chlorambucil/Obinutuzumab verdoppelt wurde (49,5 vs. 23,1 %) [4]. Nach einem Follow-up von knapp 40 Monaten wurde ein um rund 70 % vermindertes Progressionsrisiko unter Venetoclax/Obinutuzumab gegenüber der Vergleichstherapie dokumentiert (HR für das PFS 0,31; p < 0,0001) [5]. Von der neuen Kombination profitierten auch Patienten mit 17p-Deletion, wenn auch in schwächerem Umfang als die Gesamtpopulation. Eine Analyse zur minimalen Resterkrankung (MRD) zeigte weiterhin eine hohe Rate an MRD-Negativität (< 10-4) unter Venetoclax/Obinutuzumab und bestätigte, dass die MRD-Rate als Surrogatmarker für das PFS dienen kann [5]. In den USA ist die Kombination bereits in der Erstlinie bei CLL und Kleinzelligem B-Zell-Lymphom (SLL) zugelassen.
