Konventionelle Therapie, Therapiekontrolle, Molekulargenetik
Schlechtes Ansprechen auf Chemotherapie bei TP53-Mutation
Die Ergebnisse von Standardtherapien für die AML hängen in hohem Maße von den molekulargenetischen Charakteristika der leukämischen Zellen ab. Bei neuen Wirkstoffen, die nicht an einer speziellen genetischen Veränderung angreifen, ist der Einfluss von Genmutationen noch nicht sehr gut untersucht. So wurden zum Beispiel in einer Analyse, die Coleman Lindsley, Boston, vorstellte, molekulare Marker in der Zulassungsstudie für CPX-351 untersucht, einer auch in Europa zugelassenen liposomalen Galenik der beiden
klassischen Substanzen Daunorubicin und Cytarabin [1]. In der Studie war die neue Galenik mit der konventionellen
„7 + 3“-Therapie zur Induktion und Konsolidierung verglichen worden und hatte die mediane Überlebenszeit von knapp
6 auf 9,6 Monate verlängert (HR 0,69;
p = 0,003; [2]); zugelassen ist sie für die therapieassoziierte AML (t-AML) sowie für AML-Erkrankungen mit Myelodysplasie-assoziierten Veränderungen (AML-MRC). Speziell wurde in der Analyse gefragt, welche genetischen Charakteristika Patienten auszeichnen, die sehr gut auf CPX-351 angesprochen hatten, und ob sich
daraus Marker für eine bessere Therapiesteuerung ableiten lassen.
Von mehr als der Hälfte der 309 Patienten standen Proben zur genetischen Analyse zur Verfügung. Beim Mutationsspektrum gab es erwartungsgemäß eine hohe Inzidenz an Hochrisiko-Markern wie TP53, viele Mutationen in Splicing- und epigenetischen Faktoren – wie bei Patienten mit einer MDS-Anamnese zu erwarten; entsprechend gab es wenige Patienten
mit NPM1-Mutationen. Das Mutationsspektrum unterschied sich nicht signi-
fikant zwischen den beiden Therapie-
armen. Insgesamt war ein Vorteil bei Ansprechen und Überlebensdaten für CPX-351 zu erkennen, nicht jedoch für Patienten mit TP53-Mutation, die unter beiden Therapien identische kurze Überlebenszeiten zeigten. Für Patienten mit DNMT3A-Mutationen gibt es einen leichten Vorteil mit CPX-351, eventuell auch für solche mit TET2-Mutationen, aber insgesamt waren die Fallzahlen zu klein, um hier schon weitreichendere Schlüsse zu ziehen.
MRD-Bestimmung nach allogener Transplantation
Bei rund einem Drittel der AML-
Patienten, die allogen transplantiert wurden – in vielen Fällen die einzige potentiell kurative Option –, treten Rezidive auf, deren frühe Erkennung vor der klinischen Manifestation auch eine frühe therapeutische Intervention ermöglichen würde, beispielsweise die Infusion von Donor-Lymphozyten oder die Reduktion der Immunsuppression. Hochdurchsatz-
Sequenzierungsverfahren sind mittlerweile so sensitiv, dass man sie für ein zuverlässiges Monitoring der minimalen Resterkrankung (MRD) nutzen kann. Vor der allogenen Stammzelltransplantation ist dieser Ansatz bereits erfolgreich getestet worden, für die Anwendung nach Transplantation wurde in einer deutschen Studie die MRD mithilfe eines Barcode-gestützten Next-Generation-Sequencing-Ansatzes gemessen, der eine Sensitivität von bis zu 10-4 erlaubt.
Dabei wurden, wie Felicitas Thol, Hannover, berichtete, 90 und 180 Tage nach der Prozedur zwei bis vier Marker bei insgesamt 138 AML-Patienten bestimmt, von denen 47 eine myeloablative und 91 eine Konditionierung mit reduzierter Intensität erhalten hatten [3]. Nach 90 Tagen waren 19,5 %, nach 180 Tagen noch 11,2 % der Patienten MRD-positiv; diese hatten ein deutlich erhöhtes kumulatives Risiko für ein Rezidiv, während bei der nicht durch Rezidive bedingten Mortalität kein Unterschied bemerkbar war. Auch das rezidivfreie und das Gesamtüberleben waren bei den MRD-negativen Patienten signifikant länger, erklärte Thol
Abb. 1).
