„Wir müssen geschlechtsspezifische Unterschiede in onkologische Behandlungsstrategien implementieren"

Frau Prof. Oertelt-Prigione, gibt es relevante Unterschiede zwischen Frauen und Männern im Hinblick auf die Inzidenz von Tumorerkrankungen?

Wie kann man die erhöhte Inzidenz und Mortalität von Tumorerkrankungen bei Männern erklären? 

Oertelt-Prigione: Hier spielen viele  Aspekte eine Rolle, die soziokulturell, teilweise aber auch genetisch bedingt sein können. So wissen wir beispielsweise, dass das Risikoverhalten von Männern insgesamt höher ist als das von Frauen, was vermutlich das Entstehen einiger Tumor-entitäten begünstigt. Ich denke hier etwa an Rauchen und Alkoholkonsum, aber auch an einen möglicherweise erhöhten Stresslevel. Relevant ist bei Männern vermutlich auch, dass sie sich in der Regel später als Frauen in die ärztliche Versorgung begeben und auch seltener Früherkennungsangebote annehmen.
Darüber hinaus gibt es einige Studien, die darauf hindeuten, dass Tumoren auch geschlechtsspezifische genetische Signaturen aufweisen, die einen Beitrag zum unterschiedlichen Auftreten und zum unterschiedlichen Verlauf von Tumor­erkrankungen bei Männern und Frauen leisten könnten. Das ist für bestimmte Tumorgruppen wie Lungen- und Nierentumoren beschrieben. Einschränkend muss ich aber sagen, dass diese Ergeb-
nisse – anders als etwa die weltweit bestätigten Daten zur unterschiedlichen Tumormortalität bei Männern und Frauen – mit einer gewissen Vorsicht interpretiert werden müssen. Insgesamt fehlen noch reproduzierende Studien. Es liegen aber  bereits bemerkenswerte Untersuchungen mit größeren Kohorten vor, die auf eine Bedeutung unterschiedlicher genetischer Tumorsignaturen bei beiden Geschlechtern hindeuten. 
Zudem gibt es Hinweise darauf, dass auch Geschlechtshormone einen Einfluss auf die Tumorinzidenz haben. So können etwa Östrogene bei Frauen zumindest bis zur Menopause nicht nur im Hinblick auf das Mammakarzinom, sondern auch im Hinblick auf nicht geschlechtsbedingte Tumoren einen schützenden Effekt haben. Es wird vermutet, dass dieser Schutzeffekt der Östrogene durch eine Modulation des Immunsystems zustande kommt.

Spielen auch Ethnie und geografische Lokalisation eine Rolle? Oder anders gefragt: Sind geschlechtsspezifische Unterschiede in reichen Ländern anders als in armen? 

Oertelt-Prigione: Das ist schwer zu beantworten, weil hier so viele gesellschaftliche und sozioökonomische Faktoren hineinspielen, dass mögliche Unterschiede zwischen beiden Geschlechtern auf biologischer, genetischer, hormoneller und immunologischer Ebene überlagert werden. Denken wir nur an den Einfluss durch klimatische Verhältnisse oder die Ernährungssituation. Wir müssen auch bedenken, dass die gesundheitlichen Ressourcen in Ländern des globalen Südens oftmals begrenzt sind, die Menschen kaum krankenversichert sind und insgesamt einen schlechteren Zugang zum Gesundheitssystem haben. Das kann unter anderem dazu führen, dass eine Krebsdiagnose später gestellt wird als in westlichen Industrienationen – mit relevanten Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf und auf die Therapien, die eingesetzt werden können. 
Und da wären wir gleich beim nächs­ten Punkt: Welche Therapien stehen in ärmeren Ländern überhaupt zur Verfügung? Wir können davon ausgehen, dass viele unserer hochpreisigen Krebstherapien mit monoklonalen Antikörpern, Tyrosinkinase-Inhibitoren oder Immun-Onkologika keine Standardtherapien im globalen Süden sind. Vor diesem Hintergrund ist es denkbar, dass – auch auf dem Boden patriarchaler Strukturen – Frauen möglicherweise ein noch schlechterer Zugang zu Gesundheitsleistungen gewährt wird als Männern. Aber dazu gibt es keine verlässlichen Daten.

Gibt es auch bei bestehenden Tumor­erkrankungen geschlechtsspezifische Unterschiede, etwa im Hinblick auf Differenzierungsgrad, Lokalisation, Mutationsspektrum oder Progression? 

Oertelt-Prigione: Es gibt bislang nur ausgewählte Tumorentitäten, bei denen wir dazu Informationen haben. Beim Melanom beispielsweise ist der Geschlechtsunterschied relativ gut untersucht. Hier wissen wir, dass Verhaltensfaktoren ebenso eine Rolle spielen wie immunologische, hormonelle und möglicherweise genetische Faktoren.
Einerseits ist bekannt, dass Männer mit einem Melanom insgesamt verzögert diagnostiziert werden, weil sie später ihren Arzt oder ihre Ärztin aufsuchen als Frauen. Dies hat eine schlechtere Prognose für das männliche Geschlecht zur Folge. Es gibt andererseits aber auch Untersuchungen, in denen an einem Melanom erkrankte Frauen und Männer in gleicher Tumorsituation verglichen wurden, also mit vergleichbarem Tumorgrad und mit ähnlich ausgeprägter Infiltration. Trotzdem war die Progression bei Männern ausgeprägter und die Prognose schlechter. Dies lässt auf echte geschlechtsspezifische Unterschiede jenseits von Verhaltensaspekten schließen.

Unterscheiden sich beide Geschlechter bezüglich des Ansprechens auf eine pharmakologische Tumortherapie? 

Oertelt-Prigione: Eindeutig ja. Allgemein zeigen Frauen eine stärkere Response auf eine tumoraktive Therapie als Männer, beklagen auf der anderen Seite aber auch mehr Nebenwirkungen. Die höhere Effektivität einer tumoraktiven Therapie bei gleichzeitig mehr Nebenwirkungen führen wir bei Frauen darauf zurück, dass die bioaktive Dosis des Chemopharmakons in ihrem Organismus in der Regel etwas höher ist als bei Männern. 
Die Dosierung von Zytostatika wird in der Regel über eine Bemessung der Körperoberfläche bestimmt. Diese Art der Dosisabschätzung sagt allerdings nur bedingt etwas über die Verteilung der Fett- und Magermasse im Organismus aus. Da Frauen mehr Fettgewebe als Männer haben, kann bei gleicher Körperoberfläche das Verhältnis von Fett- zu Magermasse bei Frauen etwa 15 bis 20 % höher sein als bei Männern. Das führt dazu, dass die bioaktive Menge insbesondere von lipophilen Wirkstoffen bei Frauen verhältnismäßig höher sein kann als bei Männern und die Substanzen auch langsamer ausgeschieden werden. All dies hat zur Folge, dass die relative Dosis des Chemotherapeutikums bei Frauen höher ist als bei Männern – was mit erhöhter Effektivität, aber auch mehr unerwünschten Effekten einhergeht. Auf Basis dieser Erkenntnisse müssen wir in Zukunft die Frage beantworten: Wie kann ich für beide Geschlechter durch geschickte Dosisanpassungen die bestmögliche Wirkung bei erträglichen Nebenwirkungen erreichen?

Können Sie dazu Beispiele nennen? 

Oertelt-Prigione: Am besten beschrieben ist die Situation für 5-Fluoro­uracil. Untersuchungen zufolge kann im weiblichen Organismus unabhängig von Gewicht und der Körperoberfläche eine relativ höhere Dosis dieses Zytostatikums identifiziert werden. 

Eine sehr gute Übersichtsarbeit von Zucker und Prendergast (https://bsd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13293-020-00308-5) beschreibt, dass hierbei viele Faktoren eine Rolle spielen – neben der Körper­größe und der bereits erwähnten Körperzusammensetzung auch die Enzymaktivität im Organismus und die Interaktion von Hormonen und Rezeptoren. Das zeigt erneut: Eine alleinige Dosisanpassung des Zytostatikums auf Grundlage von Gewicht und Körperoberfläche reicht nicht aus. Vergleichbare Verhältnisse finden wir nach aktuellem Kenntnisstand auch bei monoklonalen Antikörpern und Tyrosinkinase-Inhibitoren, die z. T. bei Frauen etwas weniger effektiv zu sein scheinen als bei Männern.
Ein weiteres spannendes Beispiel ist 
der monoklonale Anti-CD20-Antikörper Rituximab, der als Therapeutikum in der Hämatoonkologie sehr bedeutsam ist. In zwei kleineren Pilotstudien untersuchte die Gruppe um Prof. Michael Pfreundschuh, Homburg, ob durch eine Erhöhung der Rituximab-Dosis bei Männern eine höhere Effektivität erreicht werden kann. Dies war tatsächlich der Fall, bei einer nur moderaten Erhöhung von Nebenwirkungen. Auch dieses Ergebnis legt nahe, dass Männer bei einer Dosierung von Arzneimitteln, die sich rein an der Körperoberfläche ausrichtet, tendenziell unterdosiert sein könnten.

Wie könnte man den Unterschieden zwischen Frauen und Männern zukünftig besser gerecht werden? 

Oertelt-Prigione: Die wichtigste und drängendste Maßnahme besteht meiner Ansicht nach darin, die geschlechtsspezifischen Unterschiede bei verschiedenen Krebstherapien zunächst einmal genauer zu untersuchen und zu beschreiben. Bisher liegen uns dazu nur Daten für wenige Arzneimittel vor. 
Ein zweiter Ansatz sollte darin bestehen, flächendeckend mehr Daten zur Bioverfügbarkeit unterschiedlicher Arzneimittel bei Männern und Frauen zu gewinnen. Dazu gehört auch, bei klinischen Studien mehr Frauen einzuschließen und auf eine gute Verteilung von männlichen und weiblichen Teilnehmenden zu achten. Aber damit allein ist es nicht getan. Was bei der Auswertung von Studiendaten häufig nicht passiert, ist die geschlechtsgetrennte Analyse von Effektivitätsdaten und Nebenwirkungen. Dabei wäre eine solche Analyse, wenn sie automatisch und systematisch angegangen wird, ein relativ leicht umzusetzender Schritt hin zu mehr Datentransparenz. Und diese könnte wiederum die Grundlage dafür bilden, auf einer breiteren Datenbasis auch Metaanalysen durchführen zu können.

Ein dritter wichtiger Ansatzpunkt besteht darin, den Einfluss von Hormonen, insbesondere in Verbindung mit dem Immunsystem, besser zu untersuchen. Bekanntermaßen wird die Rolle des Immunsystems immer prominenter, auch durch die Entwicklung neuer Therapien. Aber wir sollten das Immunsystem nicht nur als Target für Arzneimittel sehen, sondern als grundlegenden Faktor mit gesamtkörperlichem Effekt, der sich bei Männern und Frauen durchaus unterscheidet. So kennen wir etwa deutliche Unterschiede zwischen Männern und vor allem prämenopausalen Frauen im Hinblick auf die Erneuerung von T-Zellen. Ich halte es für sehr wichtig, diese unterschiedlichen hormonellen und möglicherweise auch genetischen Effekte zukünftig in neue therapeutische Ansätze zu integrieren.

Was wünschen Sie sich für Ihr Fach- und Forschungsgebiet? 

Oertelt-Prigione: Ich wünsche mir, dass die Neugierde weiter wächst. Ich sehe die derzeitige Situation gerade in der Onkologie ziemlich positiv, denn in den letzten fünf Jahren sind die geschlechtsspezifischen Unterschiede zwischen männlichen und weiblichen Tumorpatienten zunehmend in den Fokus gerückt, speziell was Fragen der Dosierung von Arzneimitteln und des Nebenwirkungsmanagements angeht. Ich sehe gerade in der Onkologie, mehr als in anderen medizinischen Disziplinen, eine große Aufgeschlossenheit für diese Thematik – übrigens auch von männlichen Kollegen, von denen man es gar nicht erwartet hätte. 
Die Tatsache, dass die European Society for Medical Oncology (ESMO) als europäische Fachgesellschaft sich dieses Thema auf die Fahnen geschrieben und sogar eine Task Force dazu ins Leben gerufen hat, ist natürlich sehr hilfreich. Angesichts des Interesses an der Thematik und der insgesamt positiven Stimmung habe ich große Hoffnung, dass wir bald auch eine bessere Datenlage haben werden, mit der wir dann weiter überzeugen können. Diese Prozesse verstärken sich gegenseitig, sodass die Implementierung geschlechtsspezifischer Themen in die Lehre, in Leitlinien und die tägliche Praxis immer besser und schneller gelingen sollte. Die Onkologie könnte hier ein echter Vorreiter in der Medizin werden.

Vielen Dank für das interessante Gespräch.

Dieses Interview wurde in Trillium Krebsmedizin 2021; 30(4) erstveröffentlicht.