Histopathologische Befunde bei COVID-19: Spiegel einer komplexen Systemerkrankung
DOI: https://doi.org/10.47184/td.2021.01.05Histopathologische Untersuchungen belegen, dass COVID-19 nicht nur das respiratorische System und das Gerinnungssystem, sondern auch zahlreiche andere Organe betrifft. Da die Patienten bei schweren Verläufen häufig zusätzlich an Erkrankungen wie beispielsweise Diabetes mellitus oder chronischer Niereninsuffizienz leiden, müssen bei der Bewertung der Ergebnisse Veränderungen, die auf eine SARS-CoV-2-Infektion zurückzuführen sind, von denjenigen, die durch die Grunderkrankung verursacht wurden, abgegrenzt werden.
Schlüsselwörter: DAD, Thrombosen, akuter Nierenschaden, lymphozytäre Myokarditis, Vaskulitis, Plazenta
Im Dezember 2019 wurde in Wuhan, Provinz Hubei, China ein bislang unbekanntes Coronavirus als Auslöser schwerer Lungenentzündungen identifiziert. Es wurde „Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus-2“ (SARS-CoV-2) und die dadurch ausgelöste Infektion „COVID-19“ genannt.
Im Vergleich zu den zur gleichen Familie gehörenden (Beta-)Coronaviren SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) und MERS (Middle Eastern Respiratory Syndrome), die zu den Epidemien 2002–2003 bzw. 2012 führten, hat SARS-CoV-2 zwar eine niedrigere Mortalität (2,3 % versus 9,5 % bei SARS und 34,4 % bei MERS), und bei den meisten Patienten eine mildere klinische Symptomatik, jedoch ein wesentlich höheres Reproduktionspotenzial (R0 2–2,5 versus 1,7–1,9 bei SARS und < 1 bei MERS). Weiterhin besitzt es eine 10–20-fach höhere Affinität für ACE2 [1], das als Eintrittspforte in die Zelle dient, als SARS. Dies sind wohl die Ursachen dafür, dass diese Erkrankung sich bereits nach wenigen Monaten zu einer globalen Pandemie mit weltweit bislang knapp 106 Mio. Infizierten und über 2,3 Mio. Todesfällen (Stand 7.2.2021) entwickelt hat.
Obwohl der überwiegende Anteil der Infizierten eine milde klinische Symptomatik zeigt, müssen dennoch 20 % in stationäre Behandlung, davon werden im Verlauf der Erkrankung etwa 20 % intensivpflichtig. Die Mortalität dieser Patienten wiederum beträgt dann erschreckende 50–80 %[2]. Niemals in der neueren Geschichte sah sich unser Gesundheitssystem einer größeren Herausforderung gegenüber, und obwohl man in der Zwischenzeit viel über das neue Virus weiß, sterben weiterhin zahlreiche Menschen daran.
Histopathologische Untersuchungen im Rahmen von Obduktionen an COVID-19 Verstorbener oder Organ-Biopsien Erkrankter zeigen, dass es sich hier bei Weitem nicht nur um eine Erkrankung des respiratorischen Systems, sondern um eine komplexe Systemerkrankung handelt, die auch zahlreiche andere Organe in unterschiedlichem Schweregrad betrifft. Außerdem zeigt die Erkrankung COVID-19 einige Besonderheiten, die sie von anderen Virusinfektionen unterscheidet.
Respiratorisches System
Studienübergreifend zeigten die Lungen aller Patienten das Bild eines diffusen alveolären Lungenschadens (DAD) mit hyalinen Membranen, teils frisch, teils bereits im organisierten Stadium (vgl. Abb. 1 und 2). Auffällig war weiterhin eine Hyperplasie von Pneumozyten vom Typ 2, z. T. mit virustypischen zytopathischen Veränderungen und Bildung multinukleärer Riesenzellen, sowie fokal auch eine Plattenepithelmetaplasie in den Alveolarräumen. In einem Teil der Fälle wurde auch ein chronisches interstitielles Entzündungsinfiltrat gesehen [2–5]. Ein identisches Entzündungsbild wurde auch bei SARS 2002–03 beschrieben.
Interessant ist allerdings die Beobachtung, dass bei Patienten, die bereits kurz nach stationärer Aufnahme an COVID-19 verstarben, nicht selten ein diffuser alveolärer Lungenschaden gesehen wurde, der sich schon im Organisationsstadium befand. Dies wurde bei SARS erst nach einer Hospitalisierungsphase von mindestens 10 Tagen diagnostiziert.
Diese Beobachtung wirft die Frage auf, ob die Lungenschädigung bei COVID-19 möglicherweise bereits im asymptomatischen Stadium im Sinne einer direkten Virus-Zytotoxizität beginnt und der später auftretende DAD Ausdruck einer überschießenden Immunreaktion sein könnte [4].
Im Vergleich mit Lungen von an Influenza A (H1N1) Verstorbenen konnte eine weitere Studie zeigen, dass die Lungen von an COVID-19 Verstorbenen elektronenmikroskopisch schwere Endothelschäden und eine signifikant vermehrte pathologische Angiogenese aufwiesen [6].
Häufig wurde auch eine schwere Tracheobronchitis mit aphtösen Ulcera gesehen, die nicht im Zusammenhang mit künstlicher Beatmung oder einer bakteriellen Superinfektion stand und somit wohl als direkt Virus-assoziiert zu werten ist. Der immunhistochemische Nachweis von Spike-Protein als auch der Nachweis von RNA des SARS-CoV-2 nicht nur in der Lunge, sondern auch in den Zellen des respiratorischen Epithels von Trachea und Bronchien stützt diese These [2–4]. Der elektronenmikroskopische Nachweis von Viruspartikeln in diesen Zellen wird in der Literatur kontrovers diskutiert.
Gerinnungssystem
Ein weiterer Hauptbefund der feingeweblichen Untersuchungen an COVID-19-Patienten sind multiple Thrombosen in kleinen und größeren Blutgefäßen. Obwohl Mikrothromben eine typische Komponente eines DAD jedweder Ursache darstellen, scheinen sie bei einer COVID-19-Infektion wesentlich häufiger und ausgedehnter vorzukommen und treten dabei nicht nur in der Lunge, sondern auch in anderen Organen wie Niere, Leber, Herz, Zentralnervensystem und Skelettmuskulatur auf [2–5]. Dies lässt auf eine Virus-assoziierte Hyperkoagulabilität schließen, die den Krankheitsverlauf entscheidend beeinflusst. Bei den Patienten werden regelmäßig deutlich erhöhte Werte von D-Dimer und FDP (fibrinogen degradation products) gemessen, ein D-Dimer-Wert von > 1µg/ml korreliert in Studien mit einer schlechteren Prognose bzw. einem fatalen Verlauf [5, 7]. Interessanterweise konnte man auch bei Patienten unter Antikoagulations-Therapie in über 80 % Mikrothromben, in knapp 50 % auch Thromben in größeren Blutgefäßen nachweisen [3]. Ein kürzlich publiziertes Erklärungsmodell geht von zahlreichen Faktoren aus, die zur Thrombogenese beitragen könnten: Über eine direkte Infektion von Endothelien und Typ-2-Pneumozyten über ACE2 kommt es zur Barrierestörung und erhöhten Permeabiliät der alveolokapillären Membran. Dies führt zur Aktivierung von Thrombozyten und diversen Immunzellen wie T-Lymphozyten, Neutrophilen und Monozyten, zur überschießenden Ausschüttung inflammatorischer Zytokine wie IL-6 und TNFα, und in der Folge zur Thrombenbildung [7]. In größeren Fallserien konnten bei knapp der Hälfte gezielt untersuchter COVID-19-Patienten auch prothrombotische Antiphospholipid-Antikörper nachgewiesen werden [8].
Ob der Entstehungsmechanismus der Thromben in größeren Blutgefäßen derselbe ist, ist nicht bekannt.
Somit handelt es sich hier um eine immun-inflammatorische Koagulopathie, die sich sowohl morphologisch als auch in den klinischen/laborchemischen Parametern von der Sepsis-induzierten DIC unterscheidet.
Ähnliche Beobachtungen wurden bereits bei anderen Viruserkrankungen gemacht, sodass bisher unklar ist, ob diese Koagulopathie typisch für SARS-CoV-2 ist oder die gemeinsame Endstrecke einer überschießenden Immunantwort bei schweren Virusinfektionen generell darstellt.
Abgrenzung zu Komorbiditäten
Bekanntermaßen sind ein Alter > 60 Jahre, männliches Geschlecht und Komorbiditäten, allen voran Diabetes, Hypertonus, COPD und chronische Niereninsuffizienz, die Hauptrisikofaktoren für einen schweren Verlauf einer COVID-19-Infektion. Bei über 70 % der intensivpflichtigen Patienten liegt mindestens eine dieser Risikokonstellationen vor. Insofern muss bei der Bewertung der Histopathologie von Organen Verstorbener oder von Biopsien Erkrankter sorgfältig zwischen pathologischen Veränderungen unterschieden werden, die auf die Grunderkrankung zurückzuführen sind, und solchen, die im Rahmen der Virusinfektion entstanden sind.
Veränderungen der Niere
Das gilt z. B. für die Untersuchung des Nierengewebes. Das Auftreten eines akuten Nierenschadens (AKI) ist ein häufiges Phänomen bei COVID-19-Patienten: 5–50 % der hospitalisierten und bis zu 2/3 der intensivpflichtigen Patienten entwickeln im Laufe der Erkrankung eine akute Nierenschädigung bis hin zur Dialysepflichtigkeit. In großen Studien stellt die AKI einen unabhängigen ungünstigen Prognosefaktor bzgl. Mortalität und Länge des Krankenhausaufenthaltes dar [9, 10].
Neben Arteriosklerose und diabetischer Nephropathie als Folge der Grunderkrankungen war der Hauptbefund sowohl nach Obduktion als auch in Biopsien eine akute Schädigung des proximalen Tubulus mit Verlust des Bürstensaums, Vakuolisierung des Epithels, Dilatation des Lumens und Nekrosen mit Ablagerung von Kernschutt oder pigmentierten Zylindern im Tubuluslumen. Weiterhin wurde eine chronische interstitielle Entzündung und fokale segmentale Glomerulosklerose mit Kollaps der Glomeruli gesehen. Weiterhin gehörte wieder eine thrombotische Mikroangiopathie zu den Befunden [2, 4, 5, 9, 10].
In der Literatur wird derzeit diskutiert, ob die genannten Veränderungen auf eine direkte Zytotoxizität des Virus auf das Tubulusepithel zurückzuführen sein können. Dafür spräche, dass sowohl Endothelien als auch Tubulusepithelien und Podozyten reich an ACE2 und Transmembran-Serin-Protease-2 sind und somit eine ideale Eintrittspforte für das Virus darstellen. Auch konnte immunhistochemisch das SARS-CoV-2-Spike-Protein und mittels rT-PCR auch die Virus-RNA in den Tubuluszellen nachgewiesen werden. Einzelne Studien beschreiben auch den Nachweis Virus-typischer Partikel in der Elektronenmikroskopie [4], was von anderer Stelle bezweifelt wird, da es offenbar ultrastrukturell zahlreiche sog. „Mimics“ für diese gibt. Andererseits können diese Befunde sowohl Ausdruck der allgemeinen Störung der Hämodynamik und Zytokinausschüttung bei schwerem Krankheitsverlauf als auch Folge von Arzneimittel-Gabe oder Rhabdomyolyse sein.
Veränderungen des Herzens
Die histopathologischen Befunde am Herzen erwiesen sich zumeist als unspezifisch. Am häufigsten wurden eine interstitielle Fibrose und eine Kardiomyozyten-Hypertrophie beobachtet, die wohl in erster Linie auf die oben beschriebenen Grunderkrankungen zurückzuführen sind. Nur bei einzelnen Patienten wurde eine lymphozytäre Myokarditis beschrieben, die Virus-assoziiert sein kann und auch bei anderen Viruserkrankungen vorkommt [2, 4, 5, 11].
Veränderungen der Haut
Je länger sich klinisch tätige Ärzte in aller Welt mit der Erkrankung COVID-19 auseinandersetzen, desto mehr rückt auch unser größtes Organ in den Fokus: die Haut. Im Rahmen einer COVID-19-Infektion werden bei bis zu 20 % der Patienten unterschiedlichste pathologische Hautveränderungen beschrieben. Etwa die Hälfte tritt gleichzeitig mit systemischen Krankheitssymptomen auf, einige erst im Rahmen eines schweren Verlaufs. Es werden jedoch auch Hautveränderungen bei asymptomatischen Patienten beobachtet, sodass es sich hierbei auch um eine Erst- oder auch die einzige Manifestation von COVID-19 handeln kann.
Die häufigste Hautmanifestation mit etwa 40 % sind sogenannte Chilblain-Lupus-artige Veränderungen an den Akren. Histologisch zugrunde liegt eine lymphozytäre Vaskulitis mit Endothelschwellung, fibrinoiden Nekrosen und Mikrothromben. Weiterhin werden leukozytoklastische Vaskulitiden beschrieben, die sich als makulopapulöse Exantheme manifestieren (etwa 20 %). Derartige Veränderungen können allerdings auch als Nebenwirkung verschiedener Medikamente auftreten und sind somit nicht zwangsläufig direkt der Virusinfektion zuzuordnen. Und es manifestiert sich auch die bereits beschriebene immun-inflammatorische generalisierte Vaskulopathie mit Mikrothromben und konsekutiver Gefäßschädigung in Form einer Livedo racemosa (etwa 5 %) [12–14].
Veränderungen der Plazenta
Ein weiterer Aspekt, den wir aus der Vielzahl an Organmanifestationen bei COVID-19 herausgreifen möchten, sind die histopathologischen Veränderungen an der Plazenta. Eine kürzlich veröffentlichte Studie verglich Plazenten von SARS-CoV-2-positiven und negativen Schwangeren im 3. Trimenon [15]. Die SARS-CoV-2-positiven Frauen waren zu über 50 % asymptomatisch, weitere etwa 35 % zeigten milde Krankheitssymptome und etwa 15 % einen schweren Verlauf. Ihre Plazenten zeigten im Vergleich zu denen der SARS-CoV-2-negativen Frauen signifikant häufiger Zeichen einer maternalen/fetalen Malperfusion wie Villus-Agglutination, subchoriale und intervillöse Thromben, Chorangiose und Infarkte. Offenbar schien dies aber keinen Einfluss auf den perinatalen Schwangerschaftsverlauf zu haben: Das Plazentagewicht und das Verhältnis von Plazenta- zu fetalem Gewicht befand sich in beiden Gruppen zwischen der 10. und 90. Perzentile. Es wurden weiterhin keine Unterschiede in den beiden Gruppen bzgl. Frühgeburtlichkeit, Notwendigkeit einer Sectio und Apgar-Index der Neugeborenen festgestellt. Alle Neugeborenen waren negativ für SARS-CoV-2.
Offene Fragen
Bei allem Wissen, das im letzten Jahr über das Virus SARS-CoV-2 quasi in Rekordzeit angesammelt werden konnte, bleibt doch die wichtige Frage, warum immer noch so viele Menschen daran versterben bzw. warum die schweren Krankheitsverläufe trotz kompetentester und technisch aufwändiger intensivmedizinischer Betreuung weiterhin eine so hohe Mortalität aufweisen. Die histopathologischen Befunde spiegeln wider, dass es sich bei COVID-19 offenbar um eine komplexe Systemerkrankung handelt, bei der zahlreiche unterschiedliche Pathomechanismen ineinandergreifen. Störungen des Immunsystems und der Blutgerinnung, ein systemisches Entzündungsgeschehen mit entsprechender überschießender Zytokinausschüttung triggern auf unterschiedlichste Art und Weise das Krankheitsgeschehen und treffen häufig auf bereits durch Vorerkrankungen geschädigte Organe.
Eine weitere Frage, die sich stellt, ist, ob es sinnvoll sein könnte, bereits ab einem positiven Testergebnis – mit oder ohne Symptome – medikamentös in das Krankheitsgeschehen einzugreifen, da es ja Hinweise dafür gibt, dass z. B. Veränderungen in der Lunge bereits im asymptomatischen Stadium beginnen.
Trotz der großen Hoffnungen, die in die Impfung gegen SARS-CoV-2 gesetzt werden, wird COVID-19 zunächst weiterhin eine große Herausforderung bleiben und sicherlich den Ehrgeiz aller medizinischen Fachrichtungen anfachen, diese Erkrankung noch besser zu verstehen.
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